Unettomuus

Melatoniini: tietoa ja toiveajattelua

1. Johdanto

Melatoniinia käytetään runsaasti ja sen käyttö on edelleen yleistymässä. Käytön syynä ovat useimmiten uneen liittyvät ongelmat.

Melatoniiniin liitetään monenlaisia uskomuksia, joilla ei ole joko minkäänlaista tai vain vähäinen todellisuuspohja. Tämän kirjoituksen tarkoituksena on tarjota tutkimukseen perustuvaa tietoa melatoniinista.

Melatoniinin käyttö lääkemääräyksellä on kasvanut pohjoismaissa nopeasti viime vuosina: Käyttö Ruotsissa on kaksinkertaistunut viidessä vuodessa (2006-2010).

Norjassa alle 17 vuotiaiden melatoniinkäyttö on niin ikään kaksinkertaistunut 2004-2011. Suomessa melatoniinia määrätään vieläkin enemmän, lähes kaksinkertaisesti Ruotsiin verrattuna.

Melatoniinin reseptivapaa kulutus on ollut mahdollista vuodesta 2012, jolloin se vapautettiin lääkeaineesta ravintolisäksi, ja sitä voi myydä ruokakaupoissa. Melatoniinia sisältäviä ravintolisävalmisteita on lukuisia. Vapaasti myynnissä olevan melatoniinin käytön yleisyydestä ei Suomessa ole tutkittua tietoa. USA:ssa tehdyssä tutkimuksessa 5 % haastatelluista ilmoitti käyttävänsä melatoniinia

Melatoniini mielletään, ja joskus sitä markkinoidaankin, luonnon omana ja siten ”luonnollisena” vaihtoehtona muille lääkkeille. Totta on, että oma elimistömme valmistaa ja erittää melatoniinia, ja siinä mielessä se on luonnollinen osa elintoimintojamme. Jos kuitenkin tätä ”luonnon omaa” valmistetta käytetään väärinä annoksina tai väärään aikaan annettuna, ei enää voida puhua luonnollisista vaikutuksista.

2. Historiaa: kolmannesta silmästä sammakon nahkaan

Käpylisäkettä, melatoniinierityksen rauhasta, on kutsuttu aivojen kolmanneksi silmäksi, mistä on johdettu mitä mielikuvituksellisimpia teorioita. Filosofi Descartesin muutaman vuosisadan takainen ajatus, että käpylisäke on sielun tyyssija, on osaltaan lyönyt löylyä käpykiukaalle.

Melatoniinin historia luonnontieteessä alkaa vuonna 1917 julkaistusta artikkelista, jossa tutkijat McCord ja Allen raportoivat huomanneensa, että kun käpylisäkkeestä tehtyä uutetta sekoitetaan sammakonpoikasten uimaveteen, tummanahkaisten toukkien iho muuttuu niin läpinäkyväksi, että sisäelimet näkyvät ihon läpi. Löydös painui unholaan vuosikymmeniksi; ketä kiinnostaa sammakonpoikien ihonväri? Kunnes 1950-luvulla ihotautilääkäri Lerner, joka oli kiinnostunut ihon väriaineista ja taudista, jossa väriaine puuttuu (vitiligo), tarttui löydökseen ja monivuotisen työn tuloksena eristi käpylisäkehormoni melatoniinin (julkaistu 1958).

Jo aiemmin (1954) toinen tutkimusryhmä oli havainnut, että käpylisäkkeen poisto nuorilta rotilta kiihdyttää niiden sukukypsyyden saavuttamista. Näin oli luotu pohja ajatukselle, että melatoniinilla on sukupuolihormonien vaikutusta ehkäisevä vaikutus. Yhdistettynä muutama vuosi myöhemmin (1961) tehtyyn havaintoon, että jatkuva valo pienentää rottien käpylisäkettä, oli löytynyt yhteys valon, melatoniin ja lisääntymistoimintojen välille.

Muutamassa kymmenessä vuodessa melatoniinin pääasiallisen fysiologisen tehtävän, vuorokauden valoisan/pimeän jakson koodaamisen, merkitys eri lajien sopeutumisessa vaihtuviin valo-olosuhteisiin olikin sitten selvitetty. Varsin pian selvisi myös se, että melatoniinia voidaan käyttää sisäisen kellon (suprakiasmaattinen tumake eli SCN) tahdistamisen apuna, tai jopa olosuhteissa, joissa SCN ei itse pysty tahdistumaan (esim. sokeilla). Havainnoilla vaikutti olevan vain rajallista kliinistä merkitystä, kunnes lääketeollisuus onnistui syntetisoimaan molekyylejä, jotka matkivat melatoniinin toimintaa (=melatoniinireseptorin agonisti). Näiden tuotteiden asiallinen markkinointi yhdistettynä mitä mielikuvituksellisimpiin, pääosin tuulesta temmattuihin, väitteisiin, uskomuksiin ja väärinkäsityksiin on luonut valtaisan kiinnostuksen melatoniinia kohtaan – siinä määrin, että tutkijat ovat yrittäneet hillitä pahinta intoa varoittamalla melatoniinista liikkuvista vääristä käsityksistä ja kiinnittämällä huomiota mahdollisiin sivuvaikutuksiin.

3. Käpylisäke ja melatoniini eri lajeilla

Lähes kaikilla tunnetuilla selkärankaisilla eläinlajeilla melatoniini erittyy käpylisäkkeestä, mutta synteesiä esiintyy myös esim. silmän verkkokalvolla ja suolessa. (Selkärangattomilla ei ole käpylisäkettä mutta silti niilläkin on melatoniinia). Käpylisäke sijaitsee aivojen takaosassa, aivopuoliskojen välissä. Vaihtolämpöisillä ja linnuilla myös käpylisäkkeen solut itsessään aistivat valoa, mutta nisäkkäiden käpylisäkkeen solut eivät tähän pysty: tieto valosta saavuttaa nisäkkäillä käpylisäkkeen verkkokalvon kautta. Valon tie verkkokalvolta käpylisäkkeen soluille on pitkä ja monivaiheinen. Matka alkaa verkkokalvon melanopsiinisoluista, jotka ovet erikoistuneet valon aistintaan. Ne eivät kuitenkaan kuulu silmän näköaistinsolujen joukkoon. Niiden avulla ei siis nähdä, vaan ne palvelevat vain valosignaalin välittämistä erikoistuneen hermoyhteyden, retinohypotalaamisen radan, kautta aivojen suprakiasmaattisessa tumakkeessa sijaitsevalle keskuskellolle. Keskuskello saa näin tiedon ympäristön valaistustilanteesta ja tahdistuu sen mukaan. Tieto valosta/pimeästä päätyy lopulta käpylisäkeeseen. Käpylisäkkeen ja melatoniin kautta välittyvää tietoa valoisuudesta elimistö käyttää hormonitoiminnan säätelyyn. Melatoniini erittyy kaikilla eläinlajeilla pimeän aikaan, riippumatta siitä onko laji päivä- vai yöaktiivinen. Miten eri lajit meltoniiniviestin lukevat ja muuttavat ohjaamaan elintoimintoja tunnetaan vasta rajallisesti, perustuen pääosin eri jyrsijälajeilla, lampaalla ja muutamilla lintulajeilla, matelijoilla ja banaanikärpäsellä tehtyihin kokeisiin.

4. Melatoniinin synteesi ja eritys

Synteesin lähtöaineena on ihmiselle välttämätön aminohappo tryptofaani, josta syntetisoidaan kudoshormonina ja myös aivojen välittäjäaineena toimivaa serotoniinia. Serotoniinista synteesi etenee välivaiheen kautta melatoniiniksi.

Melatoniinia voi hyvällä syyllä kutsua pimeähormoniksi, sillä sitä erittyy vain pimeässä: valossa eritys lakkaa. Jatkuvassa pimeydessä melatoniinin vuorokausirytmi kuitenkin säilyy, mikä tarkoittaa, että melatoniinin erityksen perusrytmin tuottaa sisäinen kellomme, hypotalamuksen suprakiasmaattinen tumake (SCN).

Melatoniin eritys ihmisellä. Äidin veren melatoniini tahdistaa sikiön vuorokausirytmiä. Syntymän jälkeen melatoniinirytmi vakiintuu noin 3-4 kk iässä, ja eritys on suurimmillaan 3-6 vuoden iässä. Murrosiässä erityksen määrä vähenee voimakkaasti ja väheneminen jatkuu iän myötä. Melatoniinierityksen kesto yöllä seurailee pimeän ajan pituutta (katso kuva alla), mutta melatoniinirytmin laajuuden (amplitudi) erilaisuudelle eri ihmisten välillä ei ole löytynyt selitystä. Vaikka melatoniinitasot eri yksilöjen välillä vaihtelevat suuresti, saman henkilön melatoniinitaso ja eritysprofiili ovat hyvinkin pysyviä: viiden vuoden seuranta-aikana aikuisilla ei tapahtunut muutoksia.

Melatoniinin eritysprofiili kahdeksalla terveellä koehenkilöllä (Kuvat 1-8). Määritys on tehty sekä verestä (kuvassa ympyrä-merkit) että syljestä (kuvassa mustat neliöt). Huomaa, että syljestä tehty määritys (matalampi-huippuinen käyrä) vastaa tarkasti verestä tehtyä määritystä (korkeampi-huippuinen käyrä), ja siksi sylkimääritystä voidaan käyttää luotettavana melatoniinin mittausmenetelmänä. Kuvasta näkyy myös suuri yksilöjen välinen vaihtelu melatoniinirytmin laajuudessa. Kuva artikkelista: Laakso et al. Correlation between salivary and serum melatonin: dependence on serum melatonin levels. Journal of Pineal Research 9:39-50, 1990

Melatoniinin eritysprofiili kahdeksalla terveellä koehenkilöllä (Kuvat 1-8). Määritys on tehty sekä verestä (kuvassa ympyrä-merkit) että syljestä (kuvassa mustat neliöt). Huomaa, että syljestä tehty määritys (matalampi-huippuinen käyrä) vastaa tarkasti verestä tehtyä määritystä (korkeampi-huippuinen käyrä), ja siksi sylkimääritystä voidaan käyttää luotettavana melatoniinin mittausmenetelmänä. Kuvasta näkyy myös suuri yksilöjen välinen vaihtelu melatoniinirytmin laajuudessa.
Kuva artikkelista: Laakso et al. Correlation between salivary and serum melatonin: dependence on serum melatonin levels. Journal of Pineal Research 9:39-50, 1990

5. Melatoniinireseptorit

Melatoniin vaikutuksen välittävät solujen pinnalla olevat vastaanottavat rakenteet eli melatoniinireseptorit, joihin melatoniini sitoutuu. Melatoniinireseptoreita on kolmea tyyppiä: MT1, MT2 ja MT3, joista MT1 ja MT2 esiintyvät imettäväisillä ja MT3 kaloilla, matelijoilla ja linnuilla

Melatoniinireseptoreja tavataan runsaasti neuroendokriinisissa kudoksissa, joiden hermopäätteistä erittyy verenkiertoon hormoneja. Tällaisia kudoksia on esimerkiksi keskuskellossamme (SCN), aivolisäkkeen varressa (pars tuberalis) sekä kehittyvissä sukusoluissa ja verkkokalvolla.

Melatoniinia matkivat valmisteet (melatoniiniagonistit)

Useat lääketehtaat ovat kehittäneet valmisteita, jotka sitoutuvat melatoniinireseptoreihin matkien melatoniinin vaikutusta. Valmisteiden puoliintumisaika (aika, jonka kuluessa puolet aineesta on poistunut verenkierrosta) on yleensä pidempi kuin itse melatoniinilla; näin tavoitellaan pitempikestoista vaikutusta (melatoniinin puoliintumisaika on alle 2 tuntia). Tällä hetkellä ei ole selvää kuvaa siitä, miten synteettisten melatoniinimatkijoiden (agonistien) ja itse melatoniinin, tehot vertautuvat toisiinsa

6. Melatoniini ja vuorokausirytmin säätely

Keskuskellon ja melatoniinin erityksen välinen suhde

Keskuskello (SCN) tuottaa sisäisen vuorokausirytmin, jonka jakso ihmisellä on hieman yli 24 tuntia vuorokaudessa. Tämä rytmi tahdistuu joka päivä valon avulla aurinkovuorokauden 24 tunniksi. SCN:ssä on runsaasti melatoniinireseptoreja (MT1 ja MT2), jotka vaikuttavat tumakkeen tahdistukseen. Näin ollen sisäistä rytmiä voidaan tahdistaa paitsi valon, myös melatoniinin avulla. Näistä valo on tahdistajana tärkeämpi, mutta melatoniini voi toimia tahdistajana silloin kun valoa ei ole käytettävissä.

Melatoniini vuorkausirytmin tunnuksena

Melatoniini jatkaa rytmittäistä eritystään sisäisen kellon ohjaamana myös jatkuvassa pimeydessä. Melatoniinin eritysrytmin mittaus tarjoaakin parhaan tavan mitata sisäisen kellomme aikaa, sillä sitä ei häiritse muu kuin valo. Jos halutaan tietää sisäisen kellon vaihe, voidaan mitata joko koko vuorokauden melatoniiniprofiili tai määrittää hetki, jolloin melatoniinin luonnollinen eritys ennen nukkumaanmenoa hämärässä valaistuksessa alkaa (dim light melatonin onset, DLMO). Melatoniini mitataan joko verestä tai syljestä, näytteistä, jotka on otettu 0, 5 – 2 tunnin välein. Joissain tapauksissa voidaan käyttää myös melatoniinin aineenvaihdunnan tuotteen, 6-sulfoksimelatoniin, määritystä virtsasta.

Melatoniinin anto

Jos melatoniini annetaan illalla, ennen kuin luonnollinen eritys alkaa, keho tulkitsee, että pimeä on alkanut aikaisemmin, ja edistää kehon rytmiä (näkyy unirytmissä, kehon lämmön, melatoniinin ja prolaktiinihormonin rytmeissä). Jos taas melatoniinia annetaan aikaisin aamulla, 1-4 tuntia kehonlämmön minimin jälkeen, kehonrytmit viivästyvät. Vaikutus on annosriippuvainen siten, että mitä suurempia annoksia käytetään, sitä suurempia siirtymiä vuorokausirytmiin saadaan. Annosten vahvuus ihmisille vaihtelee 0.3 – 5 mg suun kautta nautittuna.

Tätä melatoniin ominaisuutta voidaan käyttää hyväksi erilaisten kronobiologisten häiriöiden hoidossa, mukaan lukien matkustamiseen liittyvä aikaerorasitus (jet lag) ja erilaiset vuorokausirytmin häiriöt. Melatoniinista on myös kaavailtu helpotusta vuorotyöläisten vuorokausirytmien, erityisesti unen häiriöihin, mutta laajat kokeet tällä alueella eivät toistaiseksi ole tuottaneet yksiselitteisiä tuloksia.

Hyviä tuloksia sen sijaan on saatu sokeiden vuorokausirytmihäiriöiden hoidosta melatoniinilla. Sokeilla, joilla verkkokalvo on vaurioitunut niin, että myös melanopsiinisolut ovat tuhoutuneet, vuorokausirytmin tahdistus ei toimi, ja henkilöt ovat ns. free running tilassa, jolloin heidän vuorokausirytminsä toimii vain sisäisen rytmin mukaan ilman tahdistusta aurinkovuorokauteen. Melatoniinilla voidaan vuorokausirytmi tahdistaa ja saada esim. uni-valverytmi asettumaan normaaliin yöaikaan. Myös viivästyneen uni-valverytmin hoidossa on käytetty melatoniinia, jolloin melatoniini nautitaan 5-6 tuntia ennen luonnollisen melatoniinin erityksen alkamista. Hoidossa täytyy määrittää melatoniinin luonnollisen erityksen alkuhetki ennen nukkumaanmenoa hämärässä valaistuksessa (DLMO) eli potilaan sisäisen kellon vuorkausirytmi, jotta oikea melatoniinin annosteluaika tiedetään. Melatoniini on siis kronobiootti, aine, jonka avulla voidaan vaikuttaa kehon vuorokausirytmiin.

7. Melatoniini ja vuodenaika

Toinen tunnettu melatoniinin fysiologinen tehtävä liittyy vuodenajan mukaan lisääntyvien lajien (suku)hormonierityksen säätelyyn, siten, että melatoniini kertoo elimistölle mikä on päivän pituus ja siis vuodenaika. Eliö tarvitsee tätä tietoa voidakseen ajoittaa lisääntymisensä ja mahdollisen talvilepoon asettumisensa oikeaan vuodenaikaan. Prosessi sisältää energia-aineenvaihdunnan alasajon, sukuhormonierityksen alasajon sekä erilaisia muutoksia esim. turkin värityksessä.

Yksityiskohdat siitä, miten melatoniinisignaali eri lajien kehossa luetaan ja muutetaan fysiologisesti merkitykselliseksi käyttäytymiseksi, ovat sangen puutteelliset.

Käpylisäkkeen poisto aiheuttaa vuodenajan mukaan lisääntyvillä eläimillä lisääntymisrytmin häiriöitä: talvihorros ei pääse alkamaan ja lisääntyminen voi jatkua talvikuukausien aikana. Käpylisäkkeen poisto hamstereilta ei kuitenkaan hävitä vuorokausirytmiä, ainoastaan lisääntymisen vuosirytmi häviää. Tämä voidaan palauttaa sopivasti ajoitetulla melatoniinin annolla. Myös lampaiden lisääntymisrytmiä voidaan manipuloida melatoniinia antamalla – pitkän päivän olosuhteissa annettu melatoniini laukaisee lyhyen päivän vasteen. Eurooppalaisella hamsterilla (Cricetus cricetus) näyttää olevan varasuunnitelma myös käpylisäkkeen menetyksen varalle: huolimatta käpylisäkkeen poistosta, eläin pystyi sopeuttamaan toimintansa päiväpituuden muutoksia vastaaviksi.

Ihminen, vuodenaika ja melatoniini.

Ihmisillä melatoniinitasoissa on vain vähäisiä muutoksia vuodenajan mukaan: kaupinkilaisilla (Praha ja Helsinki) melatoniinierityksen kesto ei vaihdellut kesän ja talven välillä, mutta talvirytmissä oli reilun tunnin viive (phase-delay) verrattuna kesään. Keinovalo ja kesäaikaan siirtyminen sotkevat kuitenkin näitä mittauksia. Yhdessä suomalaisessa tutkimuksessa havaittiin, että melatoniinia erittyy talviaikaan pidempään kuin kesäaikaan. Erittäin suurtenkaan päivänpituuden vaihteluiden ei kuitenkaan ole havaittu muuttavan merkittävästi melatoniinierityksen pituutta tai erityspulssin laajuutta.

Melatoniin erityksen pituus koodaa vuorokauden pimeän jakson pituutta, mutta mitä koodaa rytmin laajuus (amplitudi)? Tästä ei ole varmaa tietoa, mutta spekulaatioita sitäkin enemmän. Amplitudi näyttää monien tutkimusten mukaan vähenevän iän myötä, mistä on päätelty, että melatoniinin korvaushoito voisi vaikuttaa edullisesti ikääntyneiden terveyteen. Tästä ei kuitenkaan ole juuri minkäänlaisia vakuuttavia todisteita. Erityisesti se, että rytmin laajuus vaihtelee erittäin voimakkaasti jo nuorilla – siinä määrin, että joillakin täysin terveillä koehenkilöillä on rytmiä vaikea edes havaita – ei vakuuta rytmin laajuuden tärkeydestä. Tarvitaan tutkimuksia, joissa samojen henkilöiden melatoniinieritystä seurataan elinkaaren läpi korreloiden erilaisiin sairauksiin, mutta tällaisia tutkimuksia ei ole tehty. Muutama vuosi sitten ilmestyi artikkeli, jossa todettiin, että melatoniinirytmin laajuus oli alentunut kakkostyypin diabetesta sairastavilla.

8. Vähemmän selkeitä melatoniinin vaikutuksia

Melatoniini ja uni.

Melatoniinin erityspiikki korreloi kehonlämmön ja suorituskyvyn minimin sekä uneliaisuuden ja veren rasvojen ja rasvamaisten yhdisteiden (lipidien) maksimipitoisuuden kanssa. Melatoniinin iltainen lisääntyminen liittyy uneliaisuuden lisääntymiseen ja todennäköisesti myös aiheuttaa sitä. Uni alkaa normaalisti 1-2 tuntia melatoniinierityksen alkamisen jälkeen. Monista yrityksistä huolimatta melatoniinin eritystä ei ole voitu korreloida jonkin tietyn univaiheen kanssa.

Ihminen ei kuitenkaan tarvitse melatoniinia nukkuakseen, käpylisäkkeen poistolla on vain vähäisiä vaikutuksia uneen. Sen sijaan melatoniinin annolla on havaittu vaikutuksia myös uneen, joskin tulokset ovat ristiriitaisia.

Melatoniin anto alentaa kehonlämpöä muistuttaen siten olosuhteista, joissa nukahtaminen on mahdollista. Vaikutus on suurempi kun melatoniini annetaan päivällä, sen ollessa luonnostaan matala kuin yöllä annettuna. Melatoniinin on monissa kokeissa todettu lyhentävän nukahtamisaikaa, mutta vaikutukset aivosähkökäyrällä mitattuun uneen muutoin ovat näyttäneet vähemmän vakuuttavia tuloksia.

Melatoniin annon vaikutusten arviointia vaikeuttavat monet seikat alkaen luonnollisen melatoniinierityksen määrän vaihtelevuudesta, melatoniinin antoajankohdan merkityksestä ja melatoniinin puoliintumisajan lyhyydestä (1.5 h).

Näitä vaikeuksia on yritetty lieventää kehittämällä melatoniinireseptorin agonisteja

Tärkeimmät tällä hetkellä kliinisessä käytössä olevat ovat Ramelton, agomeltin ja Circadin®.

Ramelton on synteettinen melatoniinin kaltainen aine, jolla on pidempi puoliintumisaika ja parempi sitoutumisvoima MT1/MT2 reseptoriin kuin melatoniinilla.

Myös agomeltin on synteettinen MT1/MT2 reseptorien aktivoija (agonisti), joka samalla toimii mielialaan vaikuttavan serotoniinireseptorin (5-HT2c) salpaajana (antagonistina), ja sitä käytetäänkin masennuslääkkeenä.

Circadin® puolestaan on valmiste, josta melatoniinia vapautuu hitaasti.

Näitä aineita on tutkittu laajalti ja tutkimuksista on julkaistu niitä kokonaisuudessaan arvioivia niin sanottuja meta-analyysejä.

Meta-analyyistulokset rameltonilta osoittavat, että lääke lyhentää nukahtamisviivettä unettomuudesta kärsivillä potilailla. Potilaat raportoivat myös subjektiivista unen parantumista, vaikka uniaika ei pidentynytkään. Kaiken kaikkiaan vaikutukset olivat melko pieniä ja kirjoittajat kuuluttavat pitkäaikaisempia tutkimuksia, erityisesti jos valmistetta käytetään unettomuuden pitkäaikaishoitoon.

Melatoniini ja syöpä

Melatoniinilla on todettu antioksidatiivisia vaikutuksia, ja sen jarruttavasta vaikutuksesta syövän kasvuun on suuri määrä spekulaatioita. Tutkimus, jossa melatoniinin todettiin jarruttavan rintasyöpäsolujen lisääntymistä, herätti suurta huomiota, mutta innostus laantui jonkin verran, kun tulosta ei pystytty toistamaan. Aiheesta on kirjoitettu lukuisia katsausartikkeleita, mutta varsinaiset kliiniset kokeet, joissa melatoniinilla on sanottu olevan vaikutusta syövän etenemiseen, on tehty yhden tutkimusryhmän toimesta Italiassa. Vuonna 2014 julkaistu tutkimus keuhkosyöpäpotilailla totesi, että melatoniinin annolla kemoterapian yhteydessä oli myönteinen vaikutus potilaan elämän laatuun, mutta ei eloonjääntiin.

Melatoniini ja ikääntyminen

Ajatus siitä, että melatoniini soveltuu erityisesti ikääntyneiden hoitoon, pohjautuu tutkimuksiin, joissa on todettu, että ikääntyessä melatoniinirytmin laajuus (amplitudi) ja sitä myötä kokonaiseritys yön aikana, vähenee, mistä on päätelty, että melatoniinia voitaisiin käyttää korvaushoitona palauttamaan rytmi nuoruusiän tasolle. Onpa melatoniinia tällä perusteella markkinoitu jopa ”nuoruushormonina”. Ei kuitenkaan ole selvää mitä ikääntymismuutoksia näin saataisiin palautetuksi, sillä melatoniinirytmin laajuuden merkitystä ei tiedetä – signaalin merkitys näyttää olevan ensisijaisesti sen kestossa ja keston vaihtelussa. Ikääntyneiden univaikeuksia on hoidettu melatoniinilla vaihtelevin tuloksin, ja melko tuoreessa meta-analyyissa on todettu, että uni matalilla melatoniiniannoksilla jonkin verran paranee, mutta laajaan ja/tai pitkäaikaiseen käyttöön melatoniinia ei suositella. Muiden mahdollisten käyttöindikaatioiden osalta näyttö puuttuu.

9. Onko elämää ilman melatoniinia?

Käpylisäkkeen poiston vaikutuksia eri elintoimintoihin eri lajeilla on kartoitettu laajasti, mutta tulokset ovat jääneet laihoiksi niillä lajeilla, joilla lisääntyminen ei tapahdu vuodenajan mukaan.

Tunnetuimmat melatoniinittomat eläimet ovat lukuisat koe-eläiminä käytetyt geenimuunnellut hiirikannat, joilla geenimutaation johdosta melatoniinia ei syntetisoidu. Laboratorio-oloissa elävät eläimet eivät näytä kärsivän koko elämän jatkuvasta melatoniinin puutoksesta. Niillä on normaali, keskuskellon tuottama vuorokausirytmi.

Ihmisellä käpylisäkkeen poistoja on jouduttu tekemään syöpäpotilailta harvinaisen käpylisäkesyövän yhteydessä. Toimenpiteen vaikutukset ovat vähäisiä, ja suuri osa niistä liittyy itse toimenpiteeseen (craniotomia). Joissakin tapauksissa on kuvailtu uni-valverytmin muutoksia.

Käpylisäkkeen poiston vaikutuksia saadaan esiin asettamalla eläimet haasteeseen – esim. rotat adaptoituvat käpylisäkkeen poiston jälkeen nopeammin vuorkausirytmin siirtoon.

10. Melatoniinin annon sivuvaikutukset

Melatoniinia mainitaan huomattavan useasti elimistön omaksi tuotteeksi, vihjaten, että se on “terveellisempi” kuin syntetisoidut unilääkkeet. Ajatus siitä, että elimistön itse tuottama hormoni ei voisi aiheuttaa haittavaikutuksia, on kuitenkin harhaanjohtava. Tiedetään hyvin, että esim. negatiivinen palautesäätely saattaa lopettaa hormonin tuotannon, jos sitä tarjotaan liikaa. Melatoniinin kanssa toimiessa on myös vaarana väärän antoajankohdan mahdollisesti tuottamat haittavaikutukset. Synteettiset lääkeaineet, jotka matkivat melatoniinin vaikutuksia (melatoniiniagonistit) eivät taas mitenkään poikkea muista synteettisistä lääkeaineista ”luonnollisuuden” tai ”ei-luonnollisuuden” suhteen.

Melatoniinin tunnettujen fysiologisten vaikutusten pohjalta spekuloiden, ongelmia voisi aiheutua vuorokausirytmin häiriintymisestä silloin kun melatoniinia annetaan väärään aikaan tai annoksina, jotka tuottavat kehoon epäfysiologisia pitoisuuksia.

Melatoniinin anto päivällä aiheuttaakin lämpötilan ja vireystilan laskua jo suhteellisen pienillä annoksilla.

Toinen potentiaalinen vaikutuskohde ovat talviuneen/horrokseen liittyvät fysiologiset muutokset: aineenvaihdunnan ja lisääntymisen sopeuttaminen säästöliekille sekä mahdolliset ihon/karvoituksen värin/koostumuksen muutokset. Näistä erityisesti lisääntymiseen liittyviä muutoksia on pyritty kokeellisesti selvittämään. Kuukauden päivittäinen melatoniiniannos (2 mg) ei vaikuttanut sukupuolirauhasten toimintaa säätelevien lutropiinin (LH) ja follitropiinin (FSH) eritykseen, eikä myöskään kasvuhormonin (GH), stressihormoni kortisolin tai sukupuolihormoni testosteronin eritykseen, joten lyhytaikaisella käytöllä ei näytä olevan sukuhormoniakselivaikutuksia ihmisellä. Viime aikoina myös aineenvaihduntaan liittyvät muutokset, erityisesti insuliinin erityksen suhde melatoniinin, on herättänyt kiinnostusta.

Melatoniinin pitkäaikaisvaikutuksista (yli 6 kk käyttö) ei ole käytettävissä tutkimuksia, ja näiltä osin ei mahdollisia sivuvaikutuksia ole mahdollista luotettavasti arvioida. Yleinen käsitys sekä monista melatoniinia että sen matkijoita käyttävistä tutkimuksista on, että sivuvaikutuksia on vähän ja ne ovat vähämerkityksellisiä.

11. Johtopäätöksiä

Yleiseksi vaikutelmaksi jää, että jos kohta pahin melatoniini-into onkin asettunut, odotukset sen tehon suhteen ovat edelleenkin suurempia kuin mitä tutkimustiedon perusteella olisi kohtuullista olettaa. Kliinisessä käytössä olevilla MT1/MT2 reseptorien aktivoijilla on vaikutuksia uneen, joskin teho on melko rajallinen eikä tehoa pitkäaikaiskäytössä tunneta. Tilanteessa, jossa unettomuuden hoitoon ei ole hyviä/saatavissa olevia vaihtoehtoja, näiden valmisteiden käyttö lienee paras huonoista/olemattomista vaihtoehdoista.

Melatoniinille ja varsinkin sen matkijoille löydetään todennäköisesti vielä uusia käyttötarkoituksia, mutta on epätodennäköistä että se osoittautuu siksi kaiken parantavaksi ihmelääkkeeksi ja nuoruuden lähteeksi, joksi sitä joskus kuvitellaan ja kuvaillaan.

Tarja Stenberg

Lisälukemista:

Kattavia katsausartikkeleita

Johnston JD1, Skene DJ2. 60 years of Neuroendocrinology: Regulation of mammalian neuroendocrine physiology and rhythms by melatonin. J Endocrinol. 2015 Aug;226(2):T187-98. doi: 10.1530/JOE-15-0119. Epub 2015 Jun 22.

Eipä liioitella meltoniinin vaikutuksia

Morley JE. Scientific overview of hormone treatment used for rejuvenation. Fertil Steril. 2013 Jun;99(7):1807-13. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.04.009.

Turek, FE: Melatonin: pathway from obscure molecule to international fame. Perspectives in Biology and medicine 41: 8-20, 1997

Reppert, SM, Weaver, DR, Melatonin madness. Cell 83:1050-1062. 1995

Melatoniinin synteesi, eritys ja fysiologinen merkitys

Stehle JH, von Gall C, Schomerus C & Korf HW 2001 Of rodents and ungulates and melatonin: creating a uniform code for darkness by different signaling mechanisms. Journal of Biological Rhythms 16 312–325. (doi:10.1177/074873001129002033)

Melatoniini ja ikääntyminen

Zeitzer JM1, Daniels JE, Duffy JF, Klerman EB, Shanahan TL, Dijk DJ, Czeisler CA. Do plasma melatonin concentrations decline with age? Am J Med. 1999 Nov;107(5):432-6.

Melatoniini ja vuodenaika

Kennaway DJ1, Voultsios A, Varcoe TJ, Moyer RW. Melatonin in mice: rhythms, response to light, adrenergic stimulation, and metabolism. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002 Feb;282(2):R358-65.

Paul, MA, Love, RJ, Hawton, A, Arendt, J, Sleep and endogenous melatonin rhythm of high arctic residents during the summer and winter. Physiology and Behavior 141: 199-206, 2015

Melatoniini ja vuorokausirytmi

Pevet P1, Challet E. Melatonin: both master clock output and internal time-giver in the circadian clocks network. J Physiol Paris. 2011 Dec;105(4-6):170-82. doi: 10.1016/j.jphysparis.2011.07.001. Epub 2011 Jul 19.

Arendt J1. Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int. 2006;23(1-2):21-37.

Melatoniini ja uni

Wyatt JK1, Dijk DJ, Ritz-de Cecco A, Ronda JM, Czeisler CA. Sleep-facilitating effect of exogenous melatonin in healthy young men and women is circadian-phase dependent. Sleep. 2006 May;29(5):609-18.

Paul MA1, Love RJ2, Hawton A1, Arendt J3. Sleep and the endogenous melatonin rhythm of high arctic residents during the summer and winter. Physiol Behav. 2015 Mar 15;141:199-206. doi: 10.1016/j.physbeh.2015.01.021.

Melatoniiniagonistit

Turek FW & Gillette MU 2004 Melatonin, sleep, and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists. Sleep Medicine 5 523–532. SLEEP (doi:10.1016/j.sleep.2004.07.009)

Kuriyama A1, Honda M2, Hayashino Y3. Ramelteon for the treatment of insomnia in adults: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med. 2014 Apr;15(4):385-92. doi: 10.1016/j.sleep.2013.11.788. Epub 2014 Feb 8.

Advertisement

Miksi unen puute ja häiriintyminen voivat aiheuttaa sairauksia?

Olen pitkään ihmetellyt miksi häiriintynyt uni näyttää liittyvän niin moniin, ainakin näennäisesti täysin toisistaan riippumattomiin, sairauksiin ja vaivoihin. Voidaan ajatella, että tämä johtuu yksinkertaisesti siitä, että kun ihminen sairastuu, melkein mihin tahansa sairauteen, niin sairaus aiheuttaa myös unen häiriintymisen. Näin, jos ihmisiltä kyselytutkimuksissa kysytään unesta ja sairauksista, löydetään tutkimuksen tuloksena se, että ne liittyvät toisiinsa. Tällöin unen häiriö on seurausta terveyden häiriöstä. Monesti näin varmasti onkin asian laita. Mutta on myös totta, että toisinaan unen häiriö voi olla aito riskitekijä sairauksille. Lukuisat väestötutkimukset, joissa tutkittavia on seurattu vuosien ajan, ovat sangen vakuuttavasti osoittaneet, että poikkeava unen pituus ja/tai unettomuus ennustavat tulevia epätoivottavia terveystapahtumia kuten kuolemaa tai sairastumista. Uni näyttäisi ennustavan mm. kuolinriskiä ylipäätään sekä erikseen riskiä kuolla sydän- ja verisuonitauteihin. Uni näyttäisi useissa tutkimuksissa ennustavan sairastumista sydän ja verisuonitauteihin, syöpään, metabolisiin häiriöihin kuten lihavuuteen ja diabetekseen. Uni näyttäisi ennustavan myös masennuksen puhkeamista ja kognitiivisen toiminnan heikkenemistä jne. Kokeellisissa tutkimuksissa on vakuuttavasti osoitettu, että unen puute aiheuttaa epätoivottavia vaikutuksia muistitoimintoihin ja mielialaan, muuttaa metabolisia ja hormonaalisia tapahtumia elimistössä jne. Olen ihmetellyt, miksi uni riskitekijänä on näin monikirjoinen? Tähän on ajateltu vastauksen olevan se, että unella on jokin perustavaa laatua oleva tehtävä normaalien fysiologisten prosessien säätelyssä. Kuuluisa unitutkija Allan Rechtschaffen on jopa sanonut, että ”jos uni ei palvele jotain elintärkeää tehtävää, niin silloin uni on suurin virhe, minkä evoluutio on koskaan tehnyt”. Tällä hän on tarkoittanut, että tällainen tehtävä on pakko olla olemassa. On selvää, että tällaisen perustavaa laatua olevan elintärkeän tehtävän häiriintyminen voi johtaa hyvin monenlaisiin fysiologisiin häiriöihin ja sairauksiin. Ongelma on vain ollut se, että tällaista tehtävää ei ole kyetty löytämään! Tutkijat eivät ole yksimielisiä siitä, miksi uni on evolutiivisesti kehittynyt, mitä varten se on olemassa. Tämä on ollut suorastaan hieman ”mystistä”. Olisiko olemassa jokin elintärkeä fysiologinen funktio, jota tiede ei ole jostain syystä onnistunut löytämään? Tästä ei sentään näyttäisi olevan kyse. Selitys on ehkä paljon yksinkertaisempi. Niin kuin usein on, olemme ehkä ajatelleet liian monimutkaisesti, näkemättä metsää puilta. Jokin aika sitten julkaistiin teoreettinen artikkeli, jossa esitetään hyvin mielenkiintoinen ja järkeenkäypä mahdollinen selitys siitä, mikä unen tehtävä syvimmillään voisi olla.

Teorian kehittäjä Marcus Schmidt kutsuu unen tehtävää energian suuntaamistehtäväksi (The energy allocation function of sleep). Yritän lyhyesti selittää, mistä tässä on kyse. Teorian ”ideologiset” juuret juontuvat evoluutioteorian osa-alueeseen, jota kutsutaan elinkaaren historian evoluutioksi (life history evolution). Se muoto, jota kunkin eliölajin elinkaaren tapahtumat noudattavat on itsessään myös evoluution tuottama. Tämä selittää sitä, miksi toiset eliöt ovat suuria ja toiset pieniä, miksi jotkut saavuttavat sukukypsyyden aikaisin toiset verrattain myöhään, miksi toiset saavat paljon poikasia toisen vähän, miksi toiset elävät pitkään toiset lyhyen elämän jne. Evoluutiotutkija Stephen Stearns on ilmaissut tämän sanomalla, että jokaista eliötä on tarkasteltava evolutiivisena ratkaisuna tiettyyn ekologiseen ongelmaan. Nimittäin siihen, miten kussakin määrätyssä ekolokerossa, jota eliö hyödyntää, voidaan parhaiten maksimoida eliön elinaikainen lisääntymismenestys. Siis, miten eliön elämäntapahtumat on parasta järjestää tapahtumaan annetussa ekolokerossa, jotta eliön elinaikainen lisääntymismenestys tulisi optimoitua. Tämän tehtävän tärkeys ja vaikeus tulee ymmärrettäväksi kun muistetaan, että keskeinen ongelma elinkaaren tapahtumien organisoinnin takana on se, että eliön energiaresurssit ovat aina rajalliset. Energiaa on käytettävissä kussakin ekolokerossa vain rajallinen määrä. Tämä tarkoittaa sitä, että jos eliö investoi (suuntaa) suuren määrän energiaa vaikka lisääntymiseen, niin silloin sillä on vähemmän energiaa käytettävissään muihin tarkoituksiin, kuten kasvuun ja elimistön toimintakunnon ylläpitoon. Evoluutio on tästä syystä joutunut tekemään kunkin eliölajin elinkaaren tapahtumien kehittämisessä ja organisoinnissa kompromisseja. ”Ilmaisia lounaita ei ole” -periaatteen mukaan. Jos johonkin asiaan panostetaan enemmän, niin se on jostain muusta pois. Ajatus unen tehtävästä energian suuntaajana on analogisesti laajentanut tämän ajattelun koskemaan myös eliön päivittäistä energiabudjettia ja sen optimointia.

Schmidt ryhmittelee vuorokautiset energiainvestoinnit kahteen pääluokkaan. 1) Toimintoihin, jotka suuntautuvat ulkoiseen ympäristöön ekolokeron hyödyntämisessä. Näitä hän kutsuu ”valveponnistuksiksi” (waking effort). Ne liittyvät liikkumiseen, ravitsemuskäyttäytymiseen, lisääntymiskäyttäytymiseen, valvetilan ja tarkkaavaisuuden ylläpitämiseen pedoilta välttymiseksi jne. 2) Toinen pääluokka on toiminnot, jotka suuntautuvat eliön sisäiseen ympäristöön tai sen kehoon. Näitä hän kutsuu ”biologisiksi investoinneiksi” (biological investments). Ne liittyvät sellaisiin toimintoihin kuin elimistön korjaustyöt, hermoverkkojen muovaaminen (liittyy muistiin ja oppimiseen), solujen “taloudenpito”, elimistön vastustuskyvystä huolehtiminen, lisääntymiselinten kasvusta ja toimintakyvystä huolehtiminen jne. Ja taas, koska energiavarat ovat rajalliset, on tässäkin tehtävä kompromisseja eri intressien välillä. Panokset joihinkin toimintoihin ovat poissa joistakin muista toiminnoista. Jos vaikka ”valveponnistuksiin” investoidaan paljon energiaa, niin sitä ei silloin riitä riittävästi ”biologisiin investointeihin” ja päinvastoin.

Schmidtin ajatuksen mukaan uni on kehittynyt evolutiivisena ratkaisuna ongelmaan näiden energiapanostusten keskinäisestä optimoinnista. Hänen mukaansa uni on evolutiivisesti kehittynyt optimoimaan energian suuntaamista ”biologisiin investointeihin”. Se tarkoittaa, että unen aikana ”valveponnistuksiin” liittyvät toiminnot säädetään kuluttamaan vähän energiaa, jolloin sitä vapautuu käytettäväksi mahdollisimman paljon ”biologisiin investointeihin” liittyviin toimintoihin. Vastaavasti valveen aikana tapahtuu päinvastoin. ”Biologisiin investointeihin” liittyvät toiminnot vaimennetaan ja vapautuvaa energiaa siirretään ”valveponnistuksiin” liittyviin toimintoihin. On tärkeää huomata, että esim. valveen aikana ”biologisiin investointeihin” liittyvät toiminnot eivät kokonaan lakkaa, ne vain vaimenevat, tulevat vähemmän tehokkaiksi. Ne eivät voi kokonaan lakata, koska ne ovat liian elintärkeitä elossa säilymiselle. Schmidtin ajatus saa tukea lukuisista kokeellisista tutkimuksista. Esimerkiksi viime vuosina on havaittu, että tietyt geenit aktivoituvat unen aikana ja vaimenevat valveen aikana, tietyt toiset geenit taas aktivoituvat valveen aikana ja vaimenevat unen aikana. Niiden keskinäinen työnjako näyttää sopivan hyvin siihen, mitä Schmidtin teoria ennustaa.

Teoria on kiinnostava myös siksi, että se on ensimmäinen unen perustehtävää koskeva teoria, joka kykenee selittämään unen kahden perusmuodon NREM ja REM unen välisen työnjaon lähtien siitä, että niillä on sama tehtävä. Molemmat palvelevat energian suuntaamisen optimoinnin tehtävää mutta REM unen aikana suunnataan erityisen voimakkaasti energiaa aivojen ”biologisiin investointeihin”. Tähän vapautettava lisäenergia otetaan niinkin ”hurjalla” tavalla kuin luopumalla joksikin aikaa elimistön tasalämpöisyyden ylläpitoon tarvittavan energian tuotannosta. Me yksinkertaisesti muutumme REM unessa vähäksi aikaa vaihtolämpöisiksi! REM unen aikainen lihaslama tarkoittaa sitä, että lihaksisto lakkaa kuluttamasta energiaa tuottaakseen lämpöä ruumiin sisäisen lämpötilan puolustamiseksi jäähtymistä vastaan. Näin vapautuva lisäenergia suunnataan sitten aivojen ”biologisia investointeja” vaativien toimintojen vahvistamiseen ja tehostamiseen.

Takaisin alun kysymykseen, miksi unen puute tai unen häiriintyminen voi vaarantaa terveytemme? Syy on se, että jos unta ei saada riittävästi tai uni häiriintyy, niin silloin se ei kykene parhaalla mahdollisella tavalla huolehtimaan energian jakamisesta elimistön eri toimintojen välillä. Unen puutteessa ”biologiset investoinnit” heikkenevät ja niiden ruokkimat toiminnot jäävät suuremmassa tai pienemmässä määrin toteutumatta. Jos muistelemme, että niihin kuuluivat mm. elimistön korjaustyöt, hermoverkkojen muovaaminen, solujen “taloudenpito”, elimistön vastustuskyvystä huolehtiminen, lisääntymiselinten kasvusta ja toimintakyvystä huolehtiminen jne., niin käy ymmärrettäväksi, miten suuri kirjo erilaisia patologisia prosesseja niiden osittaiseenkin epäonnistumiseen voi liittyä. Ei siis ole ihme, että tutkimuksissamme unen häiriöt näyttävät liittyvän myös mahdollisen riskitekijän roolissa niin moniin sairauksiin ja vaivoihin.

Lopuksi on kuitenkin todettava, että esittelemäni teoria on kuitenkin edelleen osin spekulatiivinen. Se ei siis ole, ainakaan vielä, oikeaksi osoitettu totuus. Mutta olen varma, että se tulee kyllä suuntaamaan tulevaa tutkimusta, jossa sitä pyritään koettelemaan ja kävi siinä miten tahansa, niin on selvää, että se joka tapauksessa tulee vaikuttamaan unitutkijoiden ajattelun kehittymiseen.

Alkuperäinen artikkeli: Schmidt MH. The energy allocation function of sleep: A unifying theory of sleep, torpor, and continuous wakefulness. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2014;47:122-153.

Erkki Kronholm

Voisiko ”kuuhulluudessa” olla sittenkin jotain perää?

”Kuuhulluudella” tarkoitetaan myyttisiä näkemyksiä sitä, että täysikuu aiheuttaa joissakin ihmisissä voimakkaita mielialan muutoksia. Mielenterveyden häiriöiden osalta asia on todettu myytiksi lukuisia kertoja. Arkisempi versio samasta asiasta – kuun vaikutuksesta ihmiseen – on joidenkin henkilöiden vahva kokemus siitä, että unettomuus pahenee täydenkuun aikana. Myös tätä ovat tutkijat pitäneet myyttinä. Itsekin olen vuosien myötä usein joutunut toteamaan, että tieteellistä näyttöä asiasta ei ole. Toissa vuonna ilmestyi kuitenkin tutkimus, joka kyseenalaisti käsitystäni. Tutkimus herätti kriittistä tieteellistä keskustelua ja viime vuonna ilmestyi uusi tutkimus, joka tuotti samansuuntaista näyttöä. Aiheesta puhuminen yleisesti ymmärrettävällä tavalla valaisee myös hyvin tieteestä tiedottamiseen liittyviä vaikeuksia. Koetan siksi hieman avata asiaa.

Biologinen tausta: Mitä tiedämme kuun vaikutuksista eläviin olentoihin?

Esimerkiksi vuonna 2006 julkaistiin tutkimus, jossa 31 henkilön 6 viikkoa pitämien unipäiväkirjojen avulla havaittiin, että tutkittavat nukkuivat ilmoituksensa mukaan keskimäärin 19 minuuttia vähemmän täyden kuun aikaan verrattuna uuden kuun aikaan. Vuonna 2008 julkaistun tutkimuksen mukaan pitkittynyt epileptinen kohtaus puhkesi useimmin 3-4 päivää uuden kuun jälkeen. Eräässä toisessa tutkimuksessa todettiin, että naisilla toispuoliset epileptiset kohtaukset noudattivat etupäässä kuun kiertoon liittyvää (sirkkalunaarista) rytmiä. Näissä ja muissa tämän kaltaisissa tutkimuksissa jää kuitenkin epäselväksi olisiko kyseessä toistaiseksi ihmisellä tuntemattoman geneettisesti ohjautuvan ”lunaarisen kellon” vaikutuksesta biologisen keskuskellon normaaliin toimintaan vai selittäisivätkö muut tekijät tulokset. Muita mahdollisia selittäviä tekijöitä voivat olla esimerkiksi yöllisen valon määrä, tutkittavien tietoisuus kuun vaiheesta tai naisten kuukautisrytmi. Olennaista on kysyä, onko meillä evolutiivisesti kehittynyt sisäsyntyinen biologinen ”kuukello” kuten meillä on evolutiivisesti kehittynyt sisäsyntyinen biologinen ”vuorokausikello”, joka ohjaa vuorokausirytmejämme ns. ”sirkkadiaanisia” rytmejä. Vaikka biologisen kellon evolutiivisen kehityksen takana on ollut planeettamme kiertoliike akselinsa ympäri, emme enää reagoi planeetan kiertoliikkeeseen sinänsä vaan toimimme tätä kiertoa noudattavan kellokoneistomme ohjaamina. Jos meillä on aito ”kuukello”, niin toimimme sen mukaan, emmekä sen mukaan, sattuuko esimerkiksi olemaan pilvetön yö, jolloin täyden kuun valo on kirkas ja näkyvä. Tiedämme, että tällainen kuukello on useilla erityisesti matalissa rantavesissä elävillä merieläimillä.

Näiden kellojen kehitys on alun perin liittynyt siihen, miten vuorovedet aiheutuvat kuun ja auringon vetovoimakentän kohdistumisesta pyörivän maan vesimassoihin. Täydenkuun ja uudenkuun aikaan aurinko, maa ja kuu ovat samalla suoralla. Tällöin kuun ja auringon synnyttämät vuorovesihuiput osuvat samaan aikaan ja syntyy tavanomaista voimakkaampi vuorovesi eli tulvavuoksi ja -luode. Näin syntyy kaikkiaan kolme kuunkiertoon liittyvää rytmiä: normaali vuorovesirytmi (syklin pituus 12,4 tuntia), semilunaarinen rytmi (syklin pituus 14,8 päivää) ja lunaarinen rytmi (syklin pituus 29,5 päivää). Merieliön kuukello sitten rytmittää eliön elämää näiden rytmien mukaan. Otetaan esimerkiksi vaikka eräs merisääskilaji (Clunio marinus). Sääsken toukan täytyy olla veden alla pysyäkseen hengissä, mutta aikuinen sääski voi munia vain pinnalle, joka ei ole veden alla. Siksi aikuisen sääsken elämä on vain muutaman tunnin mittainen. Niiden kuoriutuminen ajoittuu tarkalleen hetkeen, jolloin laskuvesi on kaikkein matalimmillaan (tulvaluode). Kuoriutuneet sääsket parittelevat nopeasti, munivat ja kuolevat saman tien. Vesi alkaa nousta ja munat pääsevät kehittymään veden alla. Äskettäinen tutkimus vuodelta 2011 osoitti, että tämä lunaarinen rytmi on sääskellä geneettisesti ohjattu sopeutuma lunaarista rytmiä noudattaviin vuorovesivaihtelun maksimikohtiin. Tyypillisesti nämä rytmit liittyvät merieläinten lisääntymiseen kuten parvikutuhetken ajoittumiseen. Monilla merieläimillä sukurauhasten koko vaihteleekin rytmisesti kuun kierron mukaan.

Onko ihmisellä ”kuukello”?

Tutkijat ovat varsin yksimielisiä siitä, että suora kuun vetovoima ei riitä selittämään mahdollista sirkkalunaarista rytmiä ihmisen toiminnassa tai fysiologissa tapahtumissa. Se ei riitä aiheuttamaan edes vuorovesi-ilmiötä kuin suurissa vesimassoissa eli merissä. Kun puhutaan järvistä, ei vuorovesi-ilmiötä enää käytännössä ole. Ihmisen massa on olematon jo järviinkin verrattuna. Voisiko ihmisellä sitten olla geneettisesti ohjautuvia sisäsyntyisiä lunaarisia ja/tai semilunaarisia rytmejä? Toissa vuonna Sveitsiläisen kronobiologian eli biologisia vuorokausirytmejä tutkivan instituutin tutkijaryhmä vietti rentoa iltaa drinkillä ryhmän vetäjän Christian Cajohen:in kanssa paikallisessa baarissa. He sattuivat huomaamaan, että oli täysikuu. Tästä keskustelu kääntyi ”kuuhulluuteen”. Joku keksi, että heillä oli useita vuosia vanha aikaisempi tutkimusaineisto, joka käsitti 17 vapaaehtoisen terveen 20-31 vuotiaan unirekisteröinnit 3,5 vuorokauden ajalta laboratoriossa. Tutkimuksessa oli kontrolloitu valaistuksen määrä, naisten kuukautiskierron vaihe eivätkä tutkittavat taatusti tienneet, että kuun vaiheen vaikutusta tutkittaisiin sillä tutkimuksen tarkoitus oli ollut kokonaan muu. Mitäpä jos aineisto analysoitaisiin jälkikäteen uudestaan laskemalla jokaisen tutkimusyön etäisyys lähimmästä täydenkuun vaiheesta ja ryhmiteltäisiin tulokset sen mukaan kolmeen kuun vaihetta kuvaavaan ryhmään. Jos näiden ryhmien mittausten keskiarvoissa olisi eroja, niiden voitaisiin tulkita tukevan ”kuukellon” olemassaoloa. He tekivät näin ja tulokset tukivat sisäsyntyisen sirkkalunaarisen rytmin olemassaoloa.

Analyysit osoittivat, että koehenkilöiden nukahtamisnopeus oli keskimäärin hitaampi täydenkuun ryhmässä kuin muissa ryhmissä. Samalla tavalla unen koettu laatu oli huonompi, unen pituus lyhyempi, REM unen käynnistyminen kesti kauemmin, syvän unen aikaisten hitaiden EEG aaltojen (delta aaltojen) määrä vähäisempi ja melatoniini hormonin eritys vähäisempi täyden kuun ryhmässä kuin muissa kuun kierron vaiheissa. Alla kuva, jossa esitetään miten tutkittavien nukahtamisnopeus riippui kuun kierron vaiheesta. Mitä korkeammalla piste on sitä hitaampi nukahtamisnopeus. (Klikkaamalla saat kuvan suuremmaksi).

Kuvassa on eri värisin pystypalkein osoitettu kuun kierron mukaiset kolme ryhmää, joita vastaava kuun kierron vaihe on osoitetttu ylhäällä vaakapalkissa. Pisteet tarkoittavat yksittäisen koehenkilän nukahtamisnopeutta (asteikko vasemmalla). Käyrä kertoo matemaattisen riippuvuuden havaintopisteiden ja ajan (kuuun kierron) välillä.

Kuvassa on eri värisin pystypalkein osoitettu kuun kierron mukaiset kolme ryhmää, joita vastaava kuun kierron vaihe on osoitettu ylhäällä vaakapalkissa. Pisteet tarkoittavat yksittäisen koehenkilön nukahtamisnopeutta (asteikko vasemmalla). Käyrä kertoo matemaattisen riippuvuuden havaintopisteiden ja ajan (kuun kierron) välillä.

Tutkimuksen julkaisemisen jälkeen sitä alettiin luonnollisesti kritisoida. Tämä on tieteen vahva puoli, mitä on joskus vaikea selittää maallikoille. Vaikka tutkimus on julkaistu tieteen pelisääntöjä noudattavassa lehdessä, se ei tarkoita sitä, että se olisi välttämättä oikeassa. Tutkijat on koulutettu kriittisyyteen ja siksi kaikki uusi ja varsinkin yllättävä käydään tarkkaan läpi ennen kuin siihen uskotaan. Kriitikot, muuten myös sveitsiläisiä, kävivät samalla tavalla läpi kolme muuta paljon suurempaa aiempaa tutkimusaineistoa, joissa oli satoja koehenkilöitä. Periaatteessa mitä suurempi määrä ihmisiä tutkitaan, sitä herkemmin löydetään pienetkin vaikutukset. Näin ollen ”kuukellon” vaikutusten olisi pitänyt näkyä suurissa aineistoissa vielä selvemmin kuin julkaistussa Cajochen:in verrattain pienessä tutkimuksessa. Suuremmista analyyseistä ei kuitenkaan löytynyt mitään! Lisäksi kriitikot kykenivät jäljittämään useita aiemmin julkaisemattomia tutkimuksia, joissa ei myöskään oltu löydetty näyttöä ”kuukellon” olemassaolosta ihmisellä. Tutkimukset olivat ilmeisesti jääneet julkaisematta, koska tieteelliset lehdet eivät olleet pitäneet niitä riittävän kiinnostavina nollatulosten takia. Tämä on yksi tiedeyhteisön ongelmista. Koska tieteessä kilpaillaan suuren yleisön ja varsinkin rahoittajien huomiosta, jää paljon ”epäkiinnostavaa” tutkimusta julkaisematta, mikä voi tuottaa ns. ”julkaisuharhan”. Julkaisuharhan takia luullaan helposti, että jokin asia on osoitettu, koska ristiriitaisia tutkimustuloksia ei ole julkaistu eli niistä ei yksinkertaisesti tiedetä. Syntyy virheellinen vaikutelma yksimielisyydestä. Oliko asia sitten loppuun käsitelty? Ei ollut. Cajochen:in ryhmä puolustautui kritiikkiä vastaan.

Puolustuksen keskeinen väittämä oli, että tutkittavien lukumäärä ei automaattisesti paranna tutkimusaineiston laatua. Tässä tapauksessa tämä johtuu siitä, että unen laatuun ja sen EEG rekisteröinnin tuloksiin vaikuttavat useat tekijät. Tällaisia ovat esim. tutkimusta edeltäneen valveen määrä, henkilön vuorokausirytmin vaihe ja ulkoisen valaistusrytmin vaihe jne. Kaikki nämä tekijät tulee tarkasti kontrolloida. Esimerkiksi valon määrän on oltava sama kaikkien tutkittavien kohdalla ja samalla on huomioitava heidän luontainen kronobiologinen tyyppinsä (yksilölliset erot sisäsyntyisessä vuorokausirytmissä), joka tekee toisista iltavirkkuja ja toisista aamuvirkkuja. Jos näin ei tehdä, niin tutkittavien määrän lisääminen ainoastaan lisää ”kohinaa”, mikä peittää etsityn signaalin alleen. Jälkikäteen analysoiduissa suurissa aineistoissa näin ei luonnollisestikaan oltu tehty. Cajochen:in ryhmä pitää tätä todennäköisenä metodisena syynä siihen, että ihmisen ”kuukellon” verrattain heikkoja vaikutuksia ei ole havaittu aiemmissa tutkimuksissa.

Viime vuonna ilmestyi ruotsalainen tutkimus (vetäjänä Michael Smith), jossa samantapaisessa jälkikäteisanalyysissa todettiin 47 terveen tutkittavan osalta unen pituuden lyhentyneen keskimäärin 25 minuuttia ja aivokuoren reaktioherkkyyden suhteessa ulkoisiin ärsykkeisiin (melu ja junan aiheuttama ratakiskojen värinä) lisääntyneen täyden kuun aikana verrattuna muihin kuun kierron vaiheisiin. Cajochenin ryhmästä poiketen he kuitenkin totesivat REM unen käynnistymisen viivästyneen uuden kuun aikana eikä täyden kuun aikana. Olennaista Smithin tutkimuksessa oli kuitenkin se, että siinä havaittiin ihmisten eroavan toisistaan siinä kuinka selvästi ”kuukellon” vaikutus näkyi. Epäsensitiiviset eli epäherkät henkilöt eivät juuri ilmentäneet näitä vaikutuksia mutta sensitiivisillä henkilöillä ne näkyivät selvästi. Yksilölliset erot ”kuukellon” herkkyydessä selittäisivät myös osaltaan sitä, että ilmiötä on ollut vaikea havaita aiemmissa tutkimuksissa. Myös sukupuolen todettiin vaikuttavan unessa havaittavien muutosten voimaan. Eräät ilmiöt olivat selvästi voimakkaampia miehillä kuin naisilla. Näin tämä tutkimus osaltaan tuotti lisänäyttöä ”kuukellon” mahdollisesta olemassaolosta ihmisillä.

Mutta miksi ihmisillä olisi ”kuukello”? Mikä olisi se valintaa aiheuttanut tekijä, joka olisi sen evolutiivisen kehityksen takana? Merieläimillä se on vuorovesi, kuten yllä kuvattiin. Mutta entä maaeläimillä? Tästä ei ole tietoa, mutta ruotsalainen ryhmä esitti kiinnostavan arvauksen. Tiedämme, että monet öisin saalistavat pedot vilkastuvat huomattavasti täyden kuun aikaan, koska valoa on silloin enemmän. Sisäsyntyinen kuukello on voinut kehittyä sopeumana tähän lisääntyneeseen saalistukseen. Varsinkin herkät yksilöt esi-isiemme joukossa ovat nukkuneet kevyemmin ja vähemmin sekä heidän aivojensa reaktiivisuus ulkoisiin ärsykkeisiin on kasvanut täyden kuun aikana. Näin he ovat kyenneet varoittamaan ryhmän muita jäseniä uhkaavasta vaarasta, mikä selittäisi sen, että ”kuukellosta” on ollut evolutiivista hyötyä ja siksi ominaisuus olisi kehittynyt ja säilynyt myös meidän lajillamme.

Lopuksi

Lopuksi on todettava, että lopullista totuutta ihmisen mahdollisesta sisäsyntyisestä ”kuukellosta” emme vielä tiedä. Tiedeyhteisöltä menee vielä oletettavasti aikaa ennen kuin näyttöä puolesta tai vastaan kertyy riittävästi, jotta kysymys riidattomasti ratkeaa. Siihen asti meidän on elettävä epävarmuudessa. Tämä onkin ehkä yksi tärkeimmistä tieteen opetuksista myös suurelle yleisölle. On opittava hyväksymään tosiasiat silloin kun näyttö on riittävän vahvaa mutta vasta sitten. Sitä ennen on opittava sietämään epävarmuutta ja niitä, jotka ajattelevat ”kuuhulluudesta” eritavoin kuin itse. Hienoa siinä on kuitenkin se, että juuri epävarmuus kiehtoo ja saa meidät pohtimaan asiaa mahdollisimman monipuolisesti. Omalta osaltani joudun siksi toteamaan, että en enää voi sanoa ”kuuuhulluuden” olevan kokonaan vailla tieteellistä näyttöä. Joudun korjamaan kantani ja toteamaan, että ehkä ihmisilläkin on kuukello ja sen ohjaamia rytmejä, mutta meillä ei ole vielä riittävää näyttöä, jotta voisimme sanoa asiaa varmaksi.

Alkuperäinen Christian Cajochenin tutkimusjulkaisu kuuluu Current Biology -lehden vapaasti luettavissa olevaan arkistoon, joten sen pdf tiedoston voit ladata tämän linkin alta

Erkki Kronholm

Mitä tapahtuu unilääkkeiden käytössä?

Käypähoitosuositusten mukaisesti unilääkkeitä pitäisi käyttää vain tilapäisesti. Tämä siksi, että jatkuvasti käytettynä ne menettävät vähitellen tehoaan ja alkavat jopa itseasiassa ylläpitää unettomuutta. Useat kansainväliset tutkimukset myös tukevat epäilyä siitä, että unilääkkeillä olisi terveydelle haitallisia vakavia sivuvaikutuksia, jotka saattavat lisätä kuolleisuutta unilääkkeiden käyttäjien keskuudessa. Helsingin sanomissa julkaistiin 15.8.2014 uutinen (Hesari_15082014), jossa todettiin, että unilääkkeistä Kelan lääkekorvausta saavien määrä on viime vuosina selvästi pienentynyt. Kun vuonna 2009 lääkekorvausta saaneiden määrä oli noin 380 000 niin 2013 heitä oli enää noin 270 000 henkilöä. Tämä on yllättävää, koska toisaalta tiedämme, että varsinkin lievät unettomuusoireet suomalaisessa väestössä ovat viimeisten vuosikymmenten aikana lisääntyneet. Uutisessa arveltiin, että koska unettomuus itsessään ei ole vähentynyt, niin sitä ehkä hoidetaan entistä useammin ei-lääkkeellisesti. Toisena mahdollisena selityksenä pidettiin sitä, että lääketehtaat ovat vetäneet pois KELAn korvattavuuden piiristä pieniä pakkauskokoja, jolloin niiden myynti ei enää näy korvausrekisterissä. Mielestämme nämä oletukset eivät riitä selittämään perinteisten unilääkkeiden KELA korvausten laskua.

Olemme aiemmin (2012) julkaisseet aiheesta tutkimuksen, jossa päädyimme toisenlaiseen tulkintaan. Kirjoitimme sen pohjalta kommentin uutiseen, jossa totesimme mm. ”Suomessa lääkärit ovat määränneet unettomuuteen pitkään pääosin kahta lääkeryhmää: benzodiatsepiinijohdannaisia (esim. tematsepaami) ja ns. z-lääkkeitä (esim. tsopikloni). Lähes kymmenen vuoden ajan kummankin ryhmän käyttö on selvästi vähentynyt myös Fimean julkaisemissa kokonaiskulutusta kuvaavissa vuositilastoissa – sekä avo- että laitoshoidossa. Siten Kela-korvausten ulkopuolisten pakkausten käytön huomattava lisäys lienee epätodennäköinen selitys. Tiettävästi myöskään lääkkeettömän hoidon yleistymisestä ei ole tutkimusnäyttöä.

Oma tulkintamme on, että mainittujen lääkkeiden käytön olennainen väheneminen on seurausta muiden lääkkeiden enenevästä käytöstä. Osa perinteisiä unilääkkeitä korvanneista lääkkeistä on tarkoitettu unihäiriöiden hoitoon, esim. melatoniini. Se sai myyntiluvan Suomessa vuonna 2007, mutta sen käyttömäärä ei ole korvannut perinteisten unilääkkeiden käytön vähenemää. Korvanneet valmisteet ovat lääkkeitä, joiden alkuperäinen hoitoindikaatio ei ole unettomuus. Keskeinen ryhmä on rauhoittavat depressiolääkkeet (esim. mirtatsapiini), jotka saattavat lievittää masennusta potemattomien pitkäaikaista unettomuutta. Monen korvanneen lääkkeen virallinen käyttöaihe ei liity unettomuuteen (esim. psykoosilääke ketiapiini ja antiepilepti pregabaliini). Näitä lääkkeitä näytetään käytettävän unettomuuteen virallisia annossuosituksia selvästi pienempinä, ns. subkliinisinä annoksina. Silloin niillä ei enää ole alkuperäiseen käyttöön tarkoitettua vaikutusta. Tämä juuri mahdollistikin meidän havaita niiden myynnissä tapahtuneen lisäyksen johtuvan subkliinisten annosten käytön lisääntymisestä.

Uutisessa esitetyt tulkinnat eivät siis riitä selittämään tarkasteltavaa ilmiötä. Olennaista on huomioida uusien lääkeryhmien subkliinisten annosten käyttöön siirtyminen. Ei siksi, etteivät ne voisi auttaa potilaita, vaan siksi, että lääkevaihdot näyttävät perustuvan pikemminkin kokeiluihin ja kuulopuheisiin kuin tutkimustietoon niiden hyödyistä ja haitoista unettomuudessa. Muutoksen suunta saattaa aikanaan hyvinkin osoittautua suotuisaksi, mutta siitä on syytä olla tietoinen ja tarkasti seurata sen mahdollisia vaikutuksia. Toinen seuraus on se, että esim. antidepressantteja ostaneiden määrän perusteella ei voi enää arvioida luotettavasti lääkehoidetun masennuksen yleisyyttä, vaan päädytään yliarviointiin.”

Tarkemmin asiasta kirjoitimme Suomen Lääkärilehden (40/2012) Lääkeinfopalstalla. Linkki kirjoitukseen (Lääkeinfo).

Alkuperäisen englanninkielisen tutkimusartikkelimme pdf:n voi ladata tämän linkin alta.

Erkki Kronholm