Miksi unen puute ja häiriintyminen voivat aiheuttaa sairauksia?

Olen pitkään ihmetellyt miksi häiriintynyt uni näyttää liittyvän niin moniin, ainakin näennäisesti täysin toisistaan riippumattomiin, sairauksiin ja vaivoihin. Voidaan ajatella, että tämä johtuu yksinkertaisesti siitä, että kun ihminen sairastuu, melkein mihin tahansa sairauteen, niin sairaus aiheuttaa myös unen häiriintymisen. Näin, jos ihmisiltä kyselytutkimuksissa kysytään unesta ja sairauksista, löydetään tutkimuksen tuloksena se, että ne liittyvät toisiinsa. Tällöin unen häiriö on seurausta terveyden häiriöstä. Monesti näin varmasti onkin asian laita. Mutta on myös totta, että toisinaan unen häiriö voi olla aito riskitekijä sairauksille. Lukuisat väestötutkimukset, joissa tutkittavia on seurattu vuosien ajan, ovat sangen vakuuttavasti osoittaneet, että poikkeava unen pituus ja/tai unettomuus ennustavat tulevia epätoivottavia terveystapahtumia kuten kuolemaa tai sairastumista. Uni näyttäisi ennustavan mm. kuolinriskiä ylipäätään sekä erikseen riskiä kuolla sydän- ja verisuonitauteihin. Uni näyttäisi useissa tutkimuksissa ennustavan sairastumista sydän ja verisuonitauteihin, syöpään, metabolisiin häiriöihin kuten lihavuuteen ja diabetekseen. Uni näyttäisi ennustavan myös masennuksen puhkeamista ja kognitiivisen toiminnan heikkenemistä jne. Kokeellisissa tutkimuksissa on vakuuttavasti osoitettu, että unen puute aiheuttaa epätoivottavia vaikutuksia muistitoimintoihin ja mielialaan, muuttaa metabolisia ja hormonaalisia tapahtumia elimistössä jne. Olen ihmetellyt, miksi uni riskitekijänä on näin monikirjoinen? Tähän on ajateltu vastauksen olevan se, että unella on jokin perustavaa laatua oleva tehtävä normaalien fysiologisten prosessien säätelyssä. Kuuluisa unitutkija Allan Rechtschaffen on jopa sanonut, että ”jos uni ei palvele jotain elintärkeää tehtävää, niin silloin uni on suurin virhe, minkä evoluutio on koskaan tehnyt”. Tällä hän on tarkoittanut, että tällainen tehtävä on pakko olla olemassa. On selvää, että tällaisen perustavaa laatua olevan elintärkeän tehtävän häiriintyminen voi johtaa hyvin monenlaisiin fysiologisiin häiriöihin ja sairauksiin. Ongelma on vain ollut se, että tällaista tehtävää ei ole kyetty löytämään! Tutkijat eivät ole yksimielisiä siitä, miksi uni on evolutiivisesti kehittynyt, mitä varten se on olemassa. Tämä on ollut suorastaan hieman ”mystistä”. Olisiko olemassa jokin elintärkeä fysiologinen funktio, jota tiede ei ole jostain syystä onnistunut löytämään? Tästä ei sentään näyttäisi olevan kyse. Selitys on ehkä paljon yksinkertaisempi. Niin kuin usein on, olemme ehkä ajatelleet liian monimutkaisesti, näkemättä metsää puilta. Jokin aika sitten julkaistiin teoreettinen artikkeli, jossa esitetään hyvin mielenkiintoinen ja järkeenkäypä mahdollinen selitys siitä, mikä unen tehtävä syvimmillään voisi olla.

Teorian kehittäjä Marcus Schmidt kutsuu unen tehtävää energian suuntaamistehtäväksi (The energy allocation function of sleep). Yritän lyhyesti selittää, mistä tässä on kyse. Teorian ”ideologiset” juuret juontuvat evoluutioteorian osa-alueeseen, jota kutsutaan elinkaaren historian evoluutioksi (life history evolution). Se muoto, jota kunkin eliölajin elinkaaren tapahtumat noudattavat on itsessään myös evoluution tuottama. Tämä selittää sitä, miksi toiset eliöt ovat suuria ja toiset pieniä, miksi jotkut saavuttavat sukukypsyyden aikaisin toiset verrattain myöhään, miksi toiset saavat paljon poikasia toisen vähän, miksi toiset elävät pitkään toiset lyhyen elämän jne. Evoluutiotutkija Stephen Stearns on ilmaissut tämän sanomalla, että jokaista eliötä on tarkasteltava evolutiivisena ratkaisuna tiettyyn ekologiseen ongelmaan. Nimittäin siihen, miten kussakin määrätyssä ekolokerossa, jota eliö hyödyntää, voidaan parhaiten maksimoida eliön elinaikainen lisääntymismenestys. Siis, miten eliön elämäntapahtumat on parasta järjestää tapahtumaan annetussa ekolokerossa, jotta eliön elinaikainen lisääntymismenestys tulisi optimoitua. Tämän tehtävän tärkeys ja vaikeus tulee ymmärrettäväksi kun muistetaan, että keskeinen ongelma elinkaaren tapahtumien organisoinnin takana on se, että eliön energiaresurssit ovat aina rajalliset. Energiaa on käytettävissä kussakin ekolokerossa vain rajallinen määrä. Tämä tarkoittaa sitä, että jos eliö investoi (suuntaa) suuren määrän energiaa vaikka lisääntymiseen, niin silloin sillä on vähemmän energiaa käytettävissään muihin tarkoituksiin, kuten kasvuun ja elimistön toimintakunnon ylläpitoon. Evoluutio on tästä syystä joutunut tekemään kunkin eliölajin elinkaaren tapahtumien kehittämisessä ja organisoinnissa kompromisseja. ”Ilmaisia lounaita ei ole” -periaatteen mukaan. Jos johonkin asiaan panostetaan enemmän, niin se on jostain muusta pois. Ajatus unen tehtävästä energian suuntaajana on analogisesti laajentanut tämän ajattelun koskemaan myös eliön päivittäistä energiabudjettia ja sen optimointia.

Schmidt ryhmittelee vuorokautiset energiainvestoinnit kahteen pääluokkaan. 1) Toimintoihin, jotka suuntautuvat ulkoiseen ympäristöön ekolokeron hyödyntämisessä. Näitä hän kutsuu ”valveponnistuksiksi” (waking effort). Ne liittyvät liikkumiseen, ravitsemuskäyttäytymiseen, lisääntymiskäyttäytymiseen, valvetilan ja tarkkaavaisuuden ylläpitämiseen pedoilta välttymiseksi jne. 2) Toinen pääluokka on toiminnot, jotka suuntautuvat eliön sisäiseen ympäristöön tai sen kehoon. Näitä hän kutsuu ”biologisiksi investoinneiksi” (biological investments). Ne liittyvät sellaisiin toimintoihin kuin elimistön korjaustyöt, hermoverkkojen muovaaminen (liittyy muistiin ja oppimiseen), solujen “taloudenpito”, elimistön vastustuskyvystä huolehtiminen, lisääntymiselinten kasvusta ja toimintakyvystä huolehtiminen jne. Ja taas, koska energiavarat ovat rajalliset, on tässäkin tehtävä kompromisseja eri intressien välillä. Panokset joihinkin toimintoihin ovat poissa joistakin muista toiminnoista. Jos vaikka ”valveponnistuksiin” investoidaan paljon energiaa, niin sitä ei silloin riitä riittävästi ”biologisiin investointeihin” ja päinvastoin.

Schmidtin ajatuksen mukaan uni on kehittynyt evolutiivisena ratkaisuna ongelmaan näiden energiapanostusten keskinäisestä optimoinnista. Hänen mukaansa uni on evolutiivisesti kehittynyt optimoimaan energian suuntaamista ”biologisiin investointeihin”. Se tarkoittaa, että unen aikana ”valveponnistuksiin” liittyvät toiminnot säädetään kuluttamaan vähän energiaa, jolloin sitä vapautuu käytettäväksi mahdollisimman paljon ”biologisiin investointeihin” liittyviin toimintoihin. Vastaavasti valveen aikana tapahtuu päinvastoin. ”Biologisiin investointeihin” liittyvät toiminnot vaimennetaan ja vapautuvaa energiaa siirretään ”valveponnistuksiin” liittyviin toimintoihin. On tärkeää huomata, että esim. valveen aikana ”biologisiin investointeihin” liittyvät toiminnot eivät kokonaan lakkaa, ne vain vaimenevat, tulevat vähemmän tehokkaiksi. Ne eivät voi kokonaan lakata, koska ne ovat liian elintärkeitä elossa säilymiselle. Schmidtin ajatus saa tukea lukuisista kokeellisista tutkimuksista. Esimerkiksi viime vuosina on havaittu, että tietyt geenit aktivoituvat unen aikana ja vaimenevat valveen aikana, tietyt toiset geenit taas aktivoituvat valveen aikana ja vaimenevat unen aikana. Niiden keskinäinen työnjako näyttää sopivan hyvin siihen, mitä Schmidtin teoria ennustaa.

Teoria on kiinnostava myös siksi, että se on ensimmäinen unen perustehtävää koskeva teoria, joka kykenee selittämään unen kahden perusmuodon NREM ja REM unen välisen työnjaon lähtien siitä, että niillä on sama tehtävä. Molemmat palvelevat energian suuntaamisen optimoinnin tehtävää mutta REM unen aikana suunnataan erityisen voimakkaasti energiaa aivojen ”biologisiin investointeihin”. Tähän vapautettava lisäenergia otetaan niinkin ”hurjalla” tavalla kuin luopumalla joksikin aikaa elimistön tasalämpöisyyden ylläpitoon tarvittavan energian tuotannosta. Me yksinkertaisesti muutumme REM unessa vähäksi aikaa vaihtolämpöisiksi! REM unen aikainen lihaslama tarkoittaa sitä, että lihaksisto lakkaa kuluttamasta energiaa tuottaakseen lämpöä ruumiin sisäisen lämpötilan puolustamiseksi jäähtymistä vastaan. Näin vapautuva lisäenergia suunnataan sitten aivojen ”biologisia investointeja” vaativien toimintojen vahvistamiseen ja tehostamiseen.

Takaisin alun kysymykseen, miksi unen puute tai unen häiriintyminen voi vaarantaa terveytemme? Syy on se, että jos unta ei saada riittävästi tai uni häiriintyy, niin silloin se ei kykene parhaalla mahdollisella tavalla huolehtimaan energian jakamisesta elimistön eri toimintojen välillä. Unen puutteessa ”biologiset investoinnit” heikkenevät ja niiden ruokkimat toiminnot jäävät suuremmassa tai pienemmässä määrin toteutumatta. Jos muistelemme, että niihin kuuluivat mm. elimistön korjaustyöt, hermoverkkojen muovaaminen, solujen “taloudenpito”, elimistön vastustuskyvystä huolehtiminen, lisääntymiselinten kasvusta ja toimintakyvystä huolehtiminen jne., niin käy ymmärrettäväksi, miten suuri kirjo erilaisia patologisia prosesseja niiden osittaiseenkin epäonnistumiseen voi liittyä. Ei siis ole ihme, että tutkimuksissamme unen häiriöt näyttävät liittyvän myös mahdollisen riskitekijän roolissa niin moniin sairauksiin ja vaivoihin.

Lopuksi on kuitenkin todettava, että esittelemäni teoria on kuitenkin edelleen osin spekulatiivinen. Se ei siis ole, ainakaan vielä, oikeaksi osoitettu totuus. Mutta olen varma, että se tulee kyllä suuntaamaan tulevaa tutkimusta, jossa sitä pyritään koettelemaan ja kävi siinä miten tahansa, niin on selvää, että se joka tapauksessa tulee vaikuttamaan unitutkijoiden ajattelun kehittymiseen.

Alkuperäinen artikkeli: Schmidt MH. The energy allocation function of sleep: A unifying theory of sleep, torpor, and continuous wakefulness. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2014;47:122-153.

Erkki Kronholm

Mainokset

Mitä tapahtuu unilääkkeiden käytössä?

Käypähoitosuositusten mukaisesti unilääkkeitä pitäisi käyttää vain tilapäisesti. Tämä siksi, että jatkuvasti käytettynä ne menettävät vähitellen tehoaan ja alkavat jopa itseasiassa ylläpitää unettomuutta. Useat kansainväliset tutkimukset myös tukevat epäilyä siitä, että unilääkkeillä olisi terveydelle haitallisia vakavia sivuvaikutuksia, jotka saattavat lisätä kuolleisuutta unilääkkeiden käyttäjien keskuudessa. Helsingin sanomissa julkaistiin 15.8.2014 uutinen (Hesari_15082014), jossa todettiin, että unilääkkeistä Kelan lääkekorvausta saavien määrä on viime vuosina selvästi pienentynyt. Kun vuonna 2009 lääkekorvausta saaneiden määrä oli noin 380 000 niin 2013 heitä oli enää noin 270 000 henkilöä. Tämä on yllättävää, koska toisaalta tiedämme, että varsinkin lievät unettomuusoireet suomalaisessa väestössä ovat viimeisten vuosikymmenten aikana lisääntyneet. Uutisessa arveltiin, että koska unettomuus itsessään ei ole vähentynyt, niin sitä ehkä hoidetaan entistä useammin ei-lääkkeellisesti. Toisena mahdollisena selityksenä pidettiin sitä, että lääketehtaat ovat vetäneet pois KELAn korvattavuuden piiristä pieniä pakkauskokoja, jolloin niiden myynti ei enää näy korvausrekisterissä. Mielestämme nämä oletukset eivät riitä selittämään perinteisten unilääkkeiden KELA korvausten laskua.

Olemme aiemmin (2012) julkaisseet aiheesta tutkimuksen, jossa päädyimme toisenlaiseen tulkintaan. Kirjoitimme sen pohjalta kommentin uutiseen, jossa totesimme mm. ”Suomessa lääkärit ovat määränneet unettomuuteen pitkään pääosin kahta lääkeryhmää: benzodiatsepiinijohdannaisia (esim. tematsepaami) ja ns. z-lääkkeitä (esim. tsopikloni). Lähes kymmenen vuoden ajan kummankin ryhmän käyttö on selvästi vähentynyt myös Fimean julkaisemissa kokonaiskulutusta kuvaavissa vuositilastoissa – sekä avo- että laitoshoidossa. Siten Kela-korvausten ulkopuolisten pakkausten käytön huomattava lisäys lienee epätodennäköinen selitys. Tiettävästi myöskään lääkkeettömän hoidon yleistymisestä ei ole tutkimusnäyttöä.

Oma tulkintamme on, että mainittujen lääkkeiden käytön olennainen väheneminen on seurausta muiden lääkkeiden enenevästä käytöstä. Osa perinteisiä unilääkkeitä korvanneista lääkkeistä on tarkoitettu unihäiriöiden hoitoon, esim. melatoniini. Se sai myyntiluvan Suomessa vuonna 2007, mutta sen käyttömäärä ei ole korvannut perinteisten unilääkkeiden käytön vähenemää. Korvanneet valmisteet ovat lääkkeitä, joiden alkuperäinen hoitoindikaatio ei ole unettomuus. Keskeinen ryhmä on rauhoittavat depressiolääkkeet (esim. mirtatsapiini), jotka saattavat lievittää masennusta potemattomien pitkäaikaista unettomuutta. Monen korvanneen lääkkeen virallinen käyttöaihe ei liity unettomuuteen (esim. psykoosilääke ketiapiini ja antiepilepti pregabaliini). Näitä lääkkeitä näytetään käytettävän unettomuuteen virallisia annossuosituksia selvästi pienempinä, ns. subkliinisinä annoksina. Silloin niillä ei enää ole alkuperäiseen käyttöön tarkoitettua vaikutusta. Tämä juuri mahdollistikin meidän havaita niiden myynnissä tapahtuneen lisäyksen johtuvan subkliinisten annosten käytön lisääntymisestä.

Uutisessa esitetyt tulkinnat eivät siis riitä selittämään tarkasteltavaa ilmiötä. Olennaista on huomioida uusien lääkeryhmien subkliinisten annosten käyttöön siirtyminen. Ei siksi, etteivät ne voisi auttaa potilaita, vaan siksi, että lääkevaihdot näyttävät perustuvan pikemminkin kokeiluihin ja kuulopuheisiin kuin tutkimustietoon niiden hyödyistä ja haitoista unettomuudessa. Muutoksen suunta saattaa aikanaan hyvinkin osoittautua suotuisaksi, mutta siitä on syytä olla tietoinen ja tarkasti seurata sen mahdollisia vaikutuksia. Toinen seuraus on se, että esim. antidepressantteja ostaneiden määrän perusteella ei voi enää arvioida luotettavasti lääkehoidetun masennuksen yleisyyttä, vaan päädytään yliarviointiin.”

Tarkemmin asiasta kirjoitimme Suomen Lääkärilehden (40/2012) Lääkeinfopalstalla. Linkki kirjoitukseen (Lääkeinfo).

Alkuperäisen englanninkielisen tutkimusartikkelimme pdf:n voi ladata tämän linkin alta.

Erkki Kronholm