Melatoniini: tietoa ja toiveajattelua

1. Johdanto

Melatoniinia käytetään runsaasti ja sen käyttö on edelleen yleistymässä. Käytön syynä ovat useimmiten uneen liittyvät ongelmat.

Melatoniiniin liitetään monenlaisia uskomuksia, joilla ei ole joko minkäänlaista tai vain vähäinen todellisuuspohja. Tämän kirjoituksen tarkoituksena on tarjota tutkimukseen perustuvaa tietoa melatoniinista.

Melatoniinin käyttö lääkemääräyksellä on kasvanut pohjoismaissa nopeasti viime vuosina: Käyttö Ruotsissa on kaksinkertaistunut viidessä vuodessa (2006-2010).

Norjassa alle 17 vuotiaiden melatoniinkäyttö on niin ikään kaksinkertaistunut 2004-2011. Suomessa melatoniinia määrätään vieläkin enemmän, lähes kaksinkertaisesti Ruotsiin verrattuna.

Melatoniinin reseptivapaa kulutus on ollut mahdollista vuodesta 2012, jolloin se vapautettiin lääkeaineesta ravintolisäksi, ja sitä voi myydä ruokakaupoissa. Melatoniinia sisältäviä ravintolisävalmisteita on lukuisia. Vapaasti myynnissä olevan melatoniinin käytön yleisyydestä ei Suomessa ole tutkittua tietoa. USA:ssa tehdyssä tutkimuksessa 5 % haastatelluista ilmoitti käyttävänsä melatoniinia

Melatoniini mielletään, ja joskus sitä markkinoidaankin, luonnon omana ja siten ”luonnollisena” vaihtoehtona muille lääkkeille. Totta on, että oma elimistömme valmistaa ja erittää melatoniinia, ja siinä mielessä se on luonnollinen osa elintoimintojamme. Jos kuitenkin tätä ”luonnon omaa” valmistetta käytetään väärinä annoksina tai väärään aikaan annettuna, ei enää voida puhua luonnollisista vaikutuksista.

2. Historiaa: kolmannesta silmästä sammakon nahkaan

Käpylisäkettä, melatoniinierityksen rauhasta, on kutsuttu aivojen kolmanneksi silmäksi, mistä on johdettu mitä mielikuvituksellisimpia teorioita. Filosofi Descartesin muutaman vuosisadan takainen ajatus, että käpylisäke on sielun tyyssija, on osaltaan lyönyt löylyä käpykiukaalle.

Melatoniinin historia luonnontieteessä alkaa vuonna 1917 julkaistusta artikkelista, jossa tutkijat McCord ja Allen raportoivat huomanneensa, että kun käpylisäkkeestä tehtyä uutetta sekoitetaan sammakonpoikasten uimaveteen, tummanahkaisten toukkien iho muuttuu niin läpinäkyväksi, että sisäelimet näkyvät ihon läpi. Löydös painui unholaan vuosikymmeniksi; ketä kiinnostaa sammakonpoikien ihonväri? Kunnes 1950-luvulla ihotautilääkäri Lerner, joka oli kiinnostunut ihon väriaineista ja taudista, jossa väriaine puuttuu (vitiligo), tarttui löydökseen ja monivuotisen työn tuloksena eristi käpylisäkehormoni melatoniinin (julkaistu 1958).

Jo aiemmin (1954) toinen tutkimusryhmä oli havainnut, että käpylisäkkeen poisto nuorilta rotilta kiihdyttää niiden sukukypsyyden saavuttamista. Näin oli luotu pohja ajatukselle, että melatoniinilla on sukupuolihormonien vaikutusta ehkäisevä vaikutus. Yhdistettynä muutama vuosi myöhemmin (1961) tehtyyn havaintoon, että jatkuva valo pienentää rottien käpylisäkettä, oli löytynyt yhteys valon, melatoniin ja lisääntymistoimintojen välille.

Muutamassa kymmenessä vuodessa melatoniinin pääasiallisen fysiologisen tehtävän, vuorokauden valoisan/pimeän jakson koodaamisen, merkitys eri lajien sopeutumisessa vaihtuviin valo-olosuhteisiin olikin sitten selvitetty. Varsin pian selvisi myös se, että melatoniinia voidaan käyttää sisäisen kellon (suprakiasmaattinen tumake eli SCN) tahdistamisen apuna, tai jopa olosuhteissa, joissa SCN ei itse pysty tahdistumaan (esim. sokeilla). Havainnoilla vaikutti olevan vain rajallista kliinistä merkitystä, kunnes lääketeollisuus onnistui syntetisoimaan molekyylejä, jotka matkivat melatoniinin toimintaa (=melatoniinireseptorin agonisti). Näiden tuotteiden asiallinen markkinointi yhdistettynä mitä mielikuvituksellisimpiin, pääosin tuulesta temmattuihin, väitteisiin, uskomuksiin ja väärinkäsityksiin on luonut valtaisan kiinnostuksen melatoniinia kohtaan – siinä määrin, että tutkijat ovat yrittäneet hillitä pahinta intoa varoittamalla melatoniinista liikkuvista vääristä käsityksistä ja kiinnittämällä huomiota mahdollisiin sivuvaikutuksiin.

3. Käpylisäke ja melatoniini eri lajeilla

Lähes kaikilla tunnetuilla selkärankaisilla eläinlajeilla melatoniini erittyy käpylisäkkeestä, mutta synteesiä esiintyy myös esim. silmän verkkokalvolla ja suolessa. (Selkärangattomilla ei ole käpylisäkettä mutta silti niilläkin on melatoniinia). Käpylisäke sijaitsee aivojen takaosassa, aivopuoliskojen välissä. Vaihtolämpöisillä ja linnuilla myös käpylisäkkeen solut itsessään aistivat valoa, mutta nisäkkäiden käpylisäkkeen solut eivät tähän pysty: tieto valosta saavuttaa nisäkkäillä käpylisäkkeen verkkokalvon kautta. Valon tie verkkokalvolta käpylisäkkeen soluille on pitkä ja monivaiheinen. Matka alkaa verkkokalvon melanopsiinisoluista, jotka ovet erikoistuneet valon aistintaan. Ne eivät kuitenkaan kuulu silmän näköaistinsolujen joukkoon. Niiden avulla ei siis nähdä, vaan ne palvelevat vain valosignaalin välittämistä erikoistuneen hermoyhteyden, retinohypotalaamisen radan, kautta aivojen suprakiasmaattisessa tumakkeessa sijaitsevalle keskuskellolle. Keskuskello saa näin tiedon ympäristön valaistustilanteesta ja tahdistuu sen mukaan. Tieto valosta/pimeästä päätyy lopulta käpylisäkeeseen. Käpylisäkkeen ja melatoniin kautta välittyvää tietoa valoisuudesta elimistö käyttää hormonitoiminnan säätelyyn. Melatoniini erittyy kaikilla eläinlajeilla pimeän aikaan, riippumatta siitä onko laji päivä- vai yöaktiivinen. Miten eri lajit meltoniiniviestin lukevat ja muuttavat ohjaamaan elintoimintoja tunnetaan vasta rajallisesti, perustuen pääosin eri jyrsijälajeilla, lampaalla ja muutamilla lintulajeilla, matelijoilla ja banaanikärpäsellä tehtyihin kokeisiin.

4. Melatoniinin synteesi ja eritys

Synteesin lähtöaineena on ihmiselle välttämätön aminohappo tryptofaani, josta syntetisoidaan kudoshormonina ja myös aivojen välittäjäaineena toimivaa serotoniinia. Serotoniinista synteesi etenee välivaiheen kautta melatoniiniksi.

Melatoniinia voi hyvällä syyllä kutsua pimeähormoniksi, sillä sitä erittyy vain pimeässä: valossa eritys lakkaa. Jatkuvassa pimeydessä melatoniinin vuorokausirytmi kuitenkin säilyy, mikä tarkoittaa, että melatoniinin erityksen perusrytmin tuottaa sisäinen kellomme, hypotalamuksen suprakiasmaattinen tumake (SCN).

Melatoniin eritys ihmisellä. Äidin veren melatoniini tahdistaa sikiön vuorokausirytmiä. Syntymän jälkeen melatoniinirytmi vakiintuu noin 3-4 kk iässä, ja eritys on suurimmillaan 3-6 vuoden iässä. Murrosiässä erityksen määrä vähenee voimakkaasti ja väheneminen jatkuu iän myötä. Melatoniinierityksen kesto yöllä seurailee pimeän ajan pituutta (katso kuva alla), mutta melatoniinirytmin laajuuden (amplitudi) erilaisuudelle eri ihmisten välillä ei ole löytynyt selitystä. Vaikka melatoniinitasot eri yksilöjen välillä vaihtelevat suuresti, saman henkilön melatoniinitaso ja eritysprofiili ovat hyvinkin pysyviä: viiden vuoden seuranta-aikana aikuisilla ei tapahtunut muutoksia.

Melatoniinin eritysprofiili kahdeksalla terveellä koehenkilöllä (Kuvat 1-8). Määritys on tehty sekä verestä (kuvassa ympyrä-merkit) että syljestä (kuvassa mustat neliöt). Huomaa, että syljestä tehty määritys (matalampi-huippuinen käyrä) vastaa tarkasti verestä tehtyä määritystä (korkeampi-huippuinen käyrä), ja siksi sylkimääritystä voidaan käyttää luotettavana melatoniinin mittausmenetelmänä. Kuvasta näkyy myös suuri yksilöjen välinen vaihtelu melatoniinirytmin laajuudessa. Kuva artikkelista: Laakso et al. Correlation between salivary and serum melatonin: dependence on serum melatonin levels. Journal of Pineal Research 9:39-50, 1990

Melatoniinin eritysprofiili kahdeksalla terveellä koehenkilöllä (Kuvat 1-8). Määritys on tehty sekä verestä (kuvassa ympyrä-merkit) että syljestä (kuvassa mustat neliöt). Huomaa, että syljestä tehty määritys (matalampi-huippuinen käyrä) vastaa tarkasti verestä tehtyä määritystä (korkeampi-huippuinen käyrä), ja siksi sylkimääritystä voidaan käyttää luotettavana melatoniinin mittausmenetelmänä. Kuvasta näkyy myös suuri yksilöjen välinen vaihtelu melatoniinirytmin laajuudessa.
Kuva artikkelista: Laakso et al. Correlation between salivary and serum melatonin: dependence on serum melatonin levels. Journal of Pineal Research 9:39-50, 1990

5. Melatoniinireseptorit

Melatoniin vaikutuksen välittävät solujen pinnalla olevat vastaanottavat rakenteet eli melatoniinireseptorit, joihin melatoniini sitoutuu. Melatoniinireseptoreita on kolmea tyyppiä: MT1, MT2 ja MT3, joista MT1 ja MT2 esiintyvät imettäväisillä ja MT3 kaloilla, matelijoilla ja linnuilla

Melatoniinireseptoreja tavataan runsaasti neuroendokriinisissa kudoksissa, joiden hermopäätteistä erittyy verenkiertoon hormoneja. Tällaisia kudoksia on esimerkiksi keskuskellossamme (SCN), aivolisäkkeen varressa (pars tuberalis) sekä kehittyvissä sukusoluissa ja verkkokalvolla.

Melatoniinia matkivat valmisteet (melatoniiniagonistit)

Useat lääketehtaat ovat kehittäneet valmisteita, jotka sitoutuvat melatoniinireseptoreihin matkien melatoniinin vaikutusta. Valmisteiden puoliintumisaika (aika, jonka kuluessa puolet aineesta on poistunut verenkierrosta) on yleensä pidempi kuin itse melatoniinilla; näin tavoitellaan pitempikestoista vaikutusta (melatoniinin puoliintumisaika on alle 2 tuntia). Tällä hetkellä ei ole selvää kuvaa siitä, miten synteettisten melatoniinimatkijoiden (agonistien) ja itse melatoniinin, tehot vertautuvat toisiinsa

6. Melatoniini ja vuorokausirytmin säätely

Keskuskellon ja melatoniinin erityksen välinen suhde

Keskuskello (SCN) tuottaa sisäisen vuorokausirytmin, jonka jakso ihmisellä on hieman yli 24 tuntia vuorokaudessa. Tämä rytmi tahdistuu joka päivä valon avulla aurinkovuorokauden 24 tunniksi. SCN:ssä on runsaasti melatoniinireseptoreja (MT1 ja MT2), jotka vaikuttavat tumakkeen tahdistukseen. Näin ollen sisäistä rytmiä voidaan tahdistaa paitsi valon, myös melatoniinin avulla. Näistä valo on tahdistajana tärkeämpi, mutta melatoniini voi toimia tahdistajana silloin kun valoa ei ole käytettävissä.

Melatoniini vuorkausirytmin tunnuksena

Melatoniini jatkaa rytmittäistä eritystään sisäisen kellon ohjaamana myös jatkuvassa pimeydessä. Melatoniinin eritysrytmin mittaus tarjoaakin parhaan tavan mitata sisäisen kellomme aikaa, sillä sitä ei häiritse muu kuin valo. Jos halutaan tietää sisäisen kellon vaihe, voidaan mitata joko koko vuorokauden melatoniiniprofiili tai määrittää hetki, jolloin melatoniinin luonnollinen eritys ennen nukkumaanmenoa hämärässä valaistuksessa alkaa (dim light melatonin onset, DLMO). Melatoniini mitataan joko verestä tai syljestä, näytteistä, jotka on otettu 0, 5 – 2 tunnin välein. Joissain tapauksissa voidaan käyttää myös melatoniinin aineenvaihdunnan tuotteen, 6-sulfoksimelatoniin, määritystä virtsasta.

Melatoniinin anto

Jos melatoniini annetaan illalla, ennen kuin luonnollinen eritys alkaa, keho tulkitsee, että pimeä on alkanut aikaisemmin, ja edistää kehon rytmiä (näkyy unirytmissä, kehon lämmön, melatoniinin ja prolaktiinihormonin rytmeissä). Jos taas melatoniinia annetaan aikaisin aamulla, 1-4 tuntia kehonlämmön minimin jälkeen, kehonrytmit viivästyvät. Vaikutus on annosriippuvainen siten, että mitä suurempia annoksia käytetään, sitä suurempia siirtymiä vuorokausirytmiin saadaan. Annosten vahvuus ihmisille vaihtelee 0.3 – 5 mg suun kautta nautittuna.

Tätä melatoniin ominaisuutta voidaan käyttää hyväksi erilaisten kronobiologisten häiriöiden hoidossa, mukaan lukien matkustamiseen liittyvä aikaerorasitus (jet lag) ja erilaiset vuorokausirytmin häiriöt. Melatoniinista on myös kaavailtu helpotusta vuorotyöläisten vuorokausirytmien, erityisesti unen häiriöihin, mutta laajat kokeet tällä alueella eivät toistaiseksi ole tuottaneet yksiselitteisiä tuloksia.

Hyviä tuloksia sen sijaan on saatu sokeiden vuorokausirytmihäiriöiden hoidosta melatoniinilla. Sokeilla, joilla verkkokalvo on vaurioitunut niin, että myös melanopsiinisolut ovat tuhoutuneet, vuorokausirytmin tahdistus ei toimi, ja henkilöt ovat ns. free running tilassa, jolloin heidän vuorokausirytminsä toimii vain sisäisen rytmin mukaan ilman tahdistusta aurinkovuorokauteen. Melatoniinilla voidaan vuorokausirytmi tahdistaa ja saada esim. uni-valverytmi asettumaan normaaliin yöaikaan. Myös viivästyneen uni-valverytmin hoidossa on käytetty melatoniinia, jolloin melatoniini nautitaan 5-6 tuntia ennen luonnollisen melatoniinin erityksen alkamista. Hoidossa täytyy määrittää melatoniinin luonnollisen erityksen alkuhetki ennen nukkumaanmenoa hämärässä valaistuksessa (DLMO) eli potilaan sisäisen kellon vuorkausirytmi, jotta oikea melatoniinin annosteluaika tiedetään. Melatoniini on siis kronobiootti, aine, jonka avulla voidaan vaikuttaa kehon vuorokausirytmiin.

7. Melatoniini ja vuodenaika

Toinen tunnettu melatoniinin fysiologinen tehtävä liittyy vuodenajan mukaan lisääntyvien lajien (suku)hormonierityksen säätelyyn, siten, että melatoniini kertoo elimistölle mikä on päivän pituus ja siis vuodenaika. Eliö tarvitsee tätä tietoa voidakseen ajoittaa lisääntymisensä ja mahdollisen talvilepoon asettumisensa oikeaan vuodenaikaan. Prosessi sisältää energia-aineenvaihdunnan alasajon, sukuhormonierityksen alasajon sekä erilaisia muutoksia esim. turkin värityksessä.

Yksityiskohdat siitä, miten melatoniinisignaali eri lajien kehossa luetaan ja muutetaan fysiologisesti merkitykselliseksi käyttäytymiseksi, ovat sangen puutteelliset.

Käpylisäkkeen poisto aiheuttaa vuodenajan mukaan lisääntyvillä eläimillä lisääntymisrytmin häiriöitä: talvihorros ei pääse alkamaan ja lisääntyminen voi jatkua talvikuukausien aikana. Käpylisäkkeen poisto hamstereilta ei kuitenkaan hävitä vuorokausirytmiä, ainoastaan lisääntymisen vuosirytmi häviää. Tämä voidaan palauttaa sopivasti ajoitetulla melatoniinin annolla. Myös lampaiden lisääntymisrytmiä voidaan manipuloida melatoniinia antamalla – pitkän päivän olosuhteissa annettu melatoniini laukaisee lyhyen päivän vasteen. Eurooppalaisella hamsterilla (Cricetus cricetus) näyttää olevan varasuunnitelma myös käpylisäkkeen menetyksen varalle: huolimatta käpylisäkkeen poistosta, eläin pystyi sopeuttamaan toimintansa päiväpituuden muutoksia vastaaviksi.

Ihminen, vuodenaika ja melatoniini.

Ihmisillä melatoniinitasoissa on vain vähäisiä muutoksia vuodenajan mukaan: kaupinkilaisilla (Praha ja Helsinki) melatoniinierityksen kesto ei vaihdellut kesän ja talven välillä, mutta talvirytmissä oli reilun tunnin viive (phase-delay) verrattuna kesään. Keinovalo ja kesäaikaan siirtyminen sotkevat kuitenkin näitä mittauksia. Yhdessä suomalaisessa tutkimuksessa havaittiin, että melatoniinia erittyy talviaikaan pidempään kuin kesäaikaan. Erittäin suurtenkaan päivänpituuden vaihteluiden ei kuitenkaan ole havaittu muuttavan merkittävästi melatoniinierityksen pituutta tai erityspulssin laajuutta.

Melatoniin erityksen pituus koodaa vuorokauden pimeän jakson pituutta, mutta mitä koodaa rytmin laajuus (amplitudi)? Tästä ei ole varmaa tietoa, mutta spekulaatioita sitäkin enemmän. Amplitudi näyttää monien tutkimusten mukaan vähenevän iän myötä, mistä on päätelty, että melatoniinin korvaushoito voisi vaikuttaa edullisesti ikääntyneiden terveyteen. Tästä ei kuitenkaan ole juuri minkäänlaisia vakuuttavia todisteita. Erityisesti se, että rytmin laajuus vaihtelee erittäin voimakkaasti jo nuorilla – siinä määrin, että joillakin täysin terveillä koehenkilöillä on rytmiä vaikea edes havaita – ei vakuuta rytmin laajuuden tärkeydestä. Tarvitaan tutkimuksia, joissa samojen henkilöiden melatoniinieritystä seurataan elinkaaren läpi korreloiden erilaisiin sairauksiin, mutta tällaisia tutkimuksia ei ole tehty. Muutama vuosi sitten ilmestyi artikkeli, jossa todettiin, että melatoniinirytmin laajuus oli alentunut kakkostyypin diabetesta sairastavilla.

8. Vähemmän selkeitä melatoniinin vaikutuksia

Melatoniini ja uni.

Melatoniinin erityspiikki korreloi kehonlämmön ja suorituskyvyn minimin sekä uneliaisuuden ja veren rasvojen ja rasvamaisten yhdisteiden (lipidien) maksimipitoisuuden kanssa. Melatoniinin iltainen lisääntyminen liittyy uneliaisuuden lisääntymiseen ja todennäköisesti myös aiheuttaa sitä. Uni alkaa normaalisti 1-2 tuntia melatoniinierityksen alkamisen jälkeen. Monista yrityksistä huolimatta melatoniinin eritystä ei ole voitu korreloida jonkin tietyn univaiheen kanssa.

Ihminen ei kuitenkaan tarvitse melatoniinia nukkuakseen, käpylisäkkeen poistolla on vain vähäisiä vaikutuksia uneen. Sen sijaan melatoniinin annolla on havaittu vaikutuksia myös uneen, joskin tulokset ovat ristiriitaisia.

Melatoniin anto alentaa kehonlämpöä muistuttaen siten olosuhteista, joissa nukahtaminen on mahdollista. Vaikutus on suurempi kun melatoniini annetaan päivällä, sen ollessa luonnostaan matala kuin yöllä annettuna. Melatoniinin on monissa kokeissa todettu lyhentävän nukahtamisaikaa, mutta vaikutukset aivosähkökäyrällä mitattuun uneen muutoin ovat näyttäneet vähemmän vakuuttavia tuloksia.

Melatoniin annon vaikutusten arviointia vaikeuttavat monet seikat alkaen luonnollisen melatoniinierityksen määrän vaihtelevuudesta, melatoniinin antoajankohdan merkityksestä ja melatoniinin puoliintumisajan lyhyydestä (1.5 h).

Näitä vaikeuksia on yritetty lieventää kehittämällä melatoniinireseptorin agonisteja

Tärkeimmät tällä hetkellä kliinisessä käytössä olevat ovat Ramelton, agomeltin ja Circadin®.

Ramelton on synteettinen melatoniinin kaltainen aine, jolla on pidempi puoliintumisaika ja parempi sitoutumisvoima MT1/MT2 reseptoriin kuin melatoniinilla.

Myös agomeltin on synteettinen MT1/MT2 reseptorien aktivoija (agonisti), joka samalla toimii mielialaan vaikuttavan serotoniinireseptorin (5-HT2c) salpaajana (antagonistina), ja sitä käytetäänkin masennuslääkkeenä.

Circadin® puolestaan on valmiste, josta melatoniinia vapautuu hitaasti.

Näitä aineita on tutkittu laajalti ja tutkimuksista on julkaistu niitä kokonaisuudessaan arvioivia niin sanottuja meta-analyysejä.

Meta-analyyistulokset rameltonilta osoittavat, että lääke lyhentää nukahtamisviivettä unettomuudesta kärsivillä potilailla. Potilaat raportoivat myös subjektiivista unen parantumista, vaikka uniaika ei pidentynytkään. Kaiken kaikkiaan vaikutukset olivat melko pieniä ja kirjoittajat kuuluttavat pitkäaikaisempia tutkimuksia, erityisesti jos valmistetta käytetään unettomuuden pitkäaikaishoitoon.

Melatoniini ja syöpä

Melatoniinilla on todettu antioksidatiivisia vaikutuksia, ja sen jarruttavasta vaikutuksesta syövän kasvuun on suuri määrä spekulaatioita. Tutkimus, jossa melatoniinin todettiin jarruttavan rintasyöpäsolujen lisääntymistä, herätti suurta huomiota, mutta innostus laantui jonkin verran, kun tulosta ei pystytty toistamaan. Aiheesta on kirjoitettu lukuisia katsausartikkeleita, mutta varsinaiset kliiniset kokeet, joissa melatoniinilla on sanottu olevan vaikutusta syövän etenemiseen, on tehty yhden tutkimusryhmän toimesta Italiassa. Vuonna 2014 julkaistu tutkimus keuhkosyöpäpotilailla totesi, että melatoniinin annolla kemoterapian yhteydessä oli myönteinen vaikutus potilaan elämän laatuun, mutta ei eloonjääntiin.

Melatoniini ja ikääntyminen

Ajatus siitä, että melatoniini soveltuu erityisesti ikääntyneiden hoitoon, pohjautuu tutkimuksiin, joissa on todettu, että ikääntyessä melatoniinirytmin laajuus (amplitudi) ja sitä myötä kokonaiseritys yön aikana, vähenee, mistä on päätelty, että melatoniinia voitaisiin käyttää korvaushoitona palauttamaan rytmi nuoruusiän tasolle. Onpa melatoniinia tällä perusteella markkinoitu jopa ”nuoruushormonina”. Ei kuitenkaan ole selvää mitä ikääntymismuutoksia näin saataisiin palautetuksi, sillä melatoniinirytmin laajuuden merkitystä ei tiedetä – signaalin merkitys näyttää olevan ensisijaisesti sen kestossa ja keston vaihtelussa. Ikääntyneiden univaikeuksia on hoidettu melatoniinilla vaihtelevin tuloksin, ja melko tuoreessa meta-analyyissa on todettu, että uni matalilla melatoniiniannoksilla jonkin verran paranee, mutta laajaan ja/tai pitkäaikaiseen käyttöön melatoniinia ei suositella. Muiden mahdollisten käyttöindikaatioiden osalta näyttö puuttuu.

9. Onko elämää ilman melatoniinia?

Käpylisäkkeen poiston vaikutuksia eri elintoimintoihin eri lajeilla on kartoitettu laajasti, mutta tulokset ovat jääneet laihoiksi niillä lajeilla, joilla lisääntyminen ei tapahdu vuodenajan mukaan.

Tunnetuimmat melatoniinittomat eläimet ovat lukuisat koe-eläiminä käytetyt geenimuunnellut hiirikannat, joilla geenimutaation johdosta melatoniinia ei syntetisoidu. Laboratorio-oloissa elävät eläimet eivät näytä kärsivän koko elämän jatkuvasta melatoniinin puutoksesta. Niillä on normaali, keskuskellon tuottama vuorokausirytmi.

Ihmisellä käpylisäkkeen poistoja on jouduttu tekemään syöpäpotilailta harvinaisen käpylisäkesyövän yhteydessä. Toimenpiteen vaikutukset ovat vähäisiä, ja suuri osa niistä liittyy itse toimenpiteeseen (craniotomia). Joissakin tapauksissa on kuvailtu uni-valverytmin muutoksia.

Käpylisäkkeen poiston vaikutuksia saadaan esiin asettamalla eläimet haasteeseen – esim. rotat adaptoituvat käpylisäkkeen poiston jälkeen nopeammin vuorkausirytmin siirtoon.

10. Melatoniinin annon sivuvaikutukset

Melatoniinia mainitaan huomattavan useasti elimistön omaksi tuotteeksi, vihjaten, että se on “terveellisempi” kuin syntetisoidut unilääkkeet. Ajatus siitä, että elimistön itse tuottama hormoni ei voisi aiheuttaa haittavaikutuksia, on kuitenkin harhaanjohtava. Tiedetään hyvin, että esim. negatiivinen palautesäätely saattaa lopettaa hormonin tuotannon, jos sitä tarjotaan liikaa. Melatoniinin kanssa toimiessa on myös vaarana väärän antoajankohdan mahdollisesti tuottamat haittavaikutukset. Synteettiset lääkeaineet, jotka matkivat melatoniinin vaikutuksia (melatoniiniagonistit) eivät taas mitenkään poikkea muista synteettisistä lääkeaineista ”luonnollisuuden” tai ”ei-luonnollisuuden” suhteen.

Melatoniinin tunnettujen fysiologisten vaikutusten pohjalta spekuloiden, ongelmia voisi aiheutua vuorokausirytmin häiriintymisestä silloin kun melatoniinia annetaan väärään aikaan tai annoksina, jotka tuottavat kehoon epäfysiologisia pitoisuuksia.

Melatoniinin anto päivällä aiheuttaakin lämpötilan ja vireystilan laskua jo suhteellisen pienillä annoksilla.

Toinen potentiaalinen vaikutuskohde ovat talviuneen/horrokseen liittyvät fysiologiset muutokset: aineenvaihdunnan ja lisääntymisen sopeuttaminen säästöliekille sekä mahdolliset ihon/karvoituksen värin/koostumuksen muutokset. Näistä erityisesti lisääntymiseen liittyviä muutoksia on pyritty kokeellisesti selvittämään. Kuukauden päivittäinen melatoniiniannos (2 mg) ei vaikuttanut sukupuolirauhasten toimintaa säätelevien lutropiinin (LH) ja follitropiinin (FSH) eritykseen, eikä myöskään kasvuhormonin (GH), stressihormoni kortisolin tai sukupuolihormoni testosteronin eritykseen, joten lyhytaikaisella käytöllä ei näytä olevan sukuhormoniakselivaikutuksia ihmisellä. Viime aikoina myös aineenvaihduntaan liittyvät muutokset, erityisesti insuliinin erityksen suhde melatoniinin, on herättänyt kiinnostusta.

Melatoniinin pitkäaikaisvaikutuksista (yli 6 kk käyttö) ei ole käytettävissä tutkimuksia, ja näiltä osin ei mahdollisia sivuvaikutuksia ole mahdollista luotettavasti arvioida. Yleinen käsitys sekä monista melatoniinia että sen matkijoita käyttävistä tutkimuksista on, että sivuvaikutuksia on vähän ja ne ovat vähämerkityksellisiä.

11. Johtopäätöksiä

Yleiseksi vaikutelmaksi jää, että jos kohta pahin melatoniini-into onkin asettunut, odotukset sen tehon suhteen ovat edelleenkin suurempia kuin mitä tutkimustiedon perusteella olisi kohtuullista olettaa. Kliinisessä käytössä olevilla MT1/MT2 reseptorien aktivoijilla on vaikutuksia uneen, joskin teho on melko rajallinen eikä tehoa pitkäaikaiskäytössä tunneta. Tilanteessa, jossa unettomuuden hoitoon ei ole hyviä/saatavissa olevia vaihtoehtoja, näiden valmisteiden käyttö lienee paras huonoista/olemattomista vaihtoehdoista.

Melatoniinille ja varsinkin sen matkijoille löydetään todennäköisesti vielä uusia käyttötarkoituksia, mutta on epätodennäköistä että se osoittautuu siksi kaiken parantavaksi ihmelääkkeeksi ja nuoruuden lähteeksi, joksi sitä joskus kuvitellaan ja kuvaillaan.

Tarja Stenberg

Lisälukemista:

Kattavia katsausartikkeleita

Johnston JD1, Skene DJ2. 60 years of Neuroendocrinology: Regulation of mammalian neuroendocrine physiology and rhythms by melatonin. J Endocrinol. 2015 Aug;226(2):T187-98. doi: 10.1530/JOE-15-0119. Epub 2015 Jun 22.

Eipä liioitella meltoniinin vaikutuksia

Morley JE. Scientific overview of hormone treatment used for rejuvenation. Fertil Steril. 2013 Jun;99(7):1807-13. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.04.009.

Turek, FE: Melatonin: pathway from obscure molecule to international fame. Perspectives in Biology and medicine 41: 8-20, 1997

Reppert, SM, Weaver, DR, Melatonin madness. Cell 83:1050-1062. 1995

Melatoniinin synteesi, eritys ja fysiologinen merkitys

Stehle JH, von Gall C, Schomerus C & Korf HW 2001 Of rodents and ungulates and melatonin: creating a uniform code for darkness by different signaling mechanisms. Journal of Biological Rhythms 16 312–325. (doi:10.1177/074873001129002033)

Melatoniini ja ikääntyminen

Zeitzer JM1, Daniels JE, Duffy JF, Klerman EB, Shanahan TL, Dijk DJ, Czeisler CA. Do plasma melatonin concentrations decline with age? Am J Med. 1999 Nov;107(5):432-6.

Melatoniini ja vuodenaika

Kennaway DJ1, Voultsios A, Varcoe TJ, Moyer RW. Melatonin in mice: rhythms, response to light, adrenergic stimulation, and metabolism. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002 Feb;282(2):R358-65.

Paul, MA, Love, RJ, Hawton, A, Arendt, J, Sleep and endogenous melatonin rhythm of high arctic residents during the summer and winter. Physiology and Behavior 141: 199-206, 2015

Melatoniini ja vuorokausirytmi

Pevet P1, Challet E. Melatonin: both master clock output and internal time-giver in the circadian clocks network. J Physiol Paris. 2011 Dec;105(4-6):170-82. doi: 10.1016/j.jphysparis.2011.07.001. Epub 2011 Jul 19.

Arendt J1. Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int. 2006;23(1-2):21-37.

Melatoniini ja uni

Wyatt JK1, Dijk DJ, Ritz-de Cecco A, Ronda JM, Czeisler CA. Sleep-facilitating effect of exogenous melatonin in healthy young men and women is circadian-phase dependent. Sleep. 2006 May;29(5):609-18.

Paul MA1, Love RJ2, Hawton A1, Arendt J3. Sleep and the endogenous melatonin rhythm of high arctic residents during the summer and winter. Physiol Behav. 2015 Mar 15;141:199-206. doi: 10.1016/j.physbeh.2015.01.021.

Melatoniiniagonistit

Turek FW & Gillette MU 2004 Melatonin, sleep, and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists. Sleep Medicine 5 523–532. SLEEP (doi:10.1016/j.sleep.2004.07.009)

Kuriyama A1, Honda M2, Hayashino Y3. Ramelteon for the treatment of insomnia in adults: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med. 2014 Apr;15(4):385-92. doi: 10.1016/j.sleep.2013.11.788. Epub 2014 Feb 8.

Mainokset

Mitä tapahtuu unilääkkeiden käytössä?

Käypähoitosuositusten mukaisesti unilääkkeitä pitäisi käyttää vain tilapäisesti. Tämä siksi, että jatkuvasti käytettynä ne menettävät vähitellen tehoaan ja alkavat jopa itseasiassa ylläpitää unettomuutta. Useat kansainväliset tutkimukset myös tukevat epäilyä siitä, että unilääkkeillä olisi terveydelle haitallisia vakavia sivuvaikutuksia, jotka saattavat lisätä kuolleisuutta unilääkkeiden käyttäjien keskuudessa. Helsingin sanomissa julkaistiin 15.8.2014 uutinen (Hesari_15082014), jossa todettiin, että unilääkkeistä Kelan lääkekorvausta saavien määrä on viime vuosina selvästi pienentynyt. Kun vuonna 2009 lääkekorvausta saaneiden määrä oli noin 380 000 niin 2013 heitä oli enää noin 270 000 henkilöä. Tämä on yllättävää, koska toisaalta tiedämme, että varsinkin lievät unettomuusoireet suomalaisessa väestössä ovat viimeisten vuosikymmenten aikana lisääntyneet. Uutisessa arveltiin, että koska unettomuus itsessään ei ole vähentynyt, niin sitä ehkä hoidetaan entistä useammin ei-lääkkeellisesti. Toisena mahdollisena selityksenä pidettiin sitä, että lääketehtaat ovat vetäneet pois KELAn korvattavuuden piiristä pieniä pakkauskokoja, jolloin niiden myynti ei enää näy korvausrekisterissä. Mielestämme nämä oletukset eivät riitä selittämään perinteisten unilääkkeiden KELA korvausten laskua.

Olemme aiemmin (2012) julkaisseet aiheesta tutkimuksen, jossa päädyimme toisenlaiseen tulkintaan. Kirjoitimme sen pohjalta kommentin uutiseen, jossa totesimme mm. ”Suomessa lääkärit ovat määränneet unettomuuteen pitkään pääosin kahta lääkeryhmää: benzodiatsepiinijohdannaisia (esim. tematsepaami) ja ns. z-lääkkeitä (esim. tsopikloni). Lähes kymmenen vuoden ajan kummankin ryhmän käyttö on selvästi vähentynyt myös Fimean julkaisemissa kokonaiskulutusta kuvaavissa vuositilastoissa – sekä avo- että laitoshoidossa. Siten Kela-korvausten ulkopuolisten pakkausten käytön huomattava lisäys lienee epätodennäköinen selitys. Tiettävästi myöskään lääkkeettömän hoidon yleistymisestä ei ole tutkimusnäyttöä.

Oma tulkintamme on, että mainittujen lääkkeiden käytön olennainen väheneminen on seurausta muiden lääkkeiden enenevästä käytöstä. Osa perinteisiä unilääkkeitä korvanneista lääkkeistä on tarkoitettu unihäiriöiden hoitoon, esim. melatoniini. Se sai myyntiluvan Suomessa vuonna 2007, mutta sen käyttömäärä ei ole korvannut perinteisten unilääkkeiden käytön vähenemää. Korvanneet valmisteet ovat lääkkeitä, joiden alkuperäinen hoitoindikaatio ei ole unettomuus. Keskeinen ryhmä on rauhoittavat depressiolääkkeet (esim. mirtatsapiini), jotka saattavat lievittää masennusta potemattomien pitkäaikaista unettomuutta. Monen korvanneen lääkkeen virallinen käyttöaihe ei liity unettomuuteen (esim. psykoosilääke ketiapiini ja antiepilepti pregabaliini). Näitä lääkkeitä näytetään käytettävän unettomuuteen virallisia annossuosituksia selvästi pienempinä, ns. subkliinisinä annoksina. Silloin niillä ei enää ole alkuperäiseen käyttöön tarkoitettua vaikutusta. Tämä juuri mahdollistikin meidän havaita niiden myynnissä tapahtuneen lisäyksen johtuvan subkliinisten annosten käytön lisääntymisestä.

Uutisessa esitetyt tulkinnat eivät siis riitä selittämään tarkasteltavaa ilmiötä. Olennaista on huomioida uusien lääkeryhmien subkliinisten annosten käyttöön siirtyminen. Ei siksi, etteivät ne voisi auttaa potilaita, vaan siksi, että lääkevaihdot näyttävät perustuvan pikemminkin kokeiluihin ja kuulopuheisiin kuin tutkimustietoon niiden hyödyistä ja haitoista unettomuudessa. Muutoksen suunta saattaa aikanaan hyvinkin osoittautua suotuisaksi, mutta siitä on syytä olla tietoinen ja tarkasti seurata sen mahdollisia vaikutuksia. Toinen seuraus on se, että esim. antidepressantteja ostaneiden määrän perusteella ei voi enää arvioida luotettavasti lääkehoidetun masennuksen yleisyyttä, vaan päädytään yliarviointiin.”

Tarkemmin asiasta kirjoitimme Suomen Lääkärilehden (40/2012) Lääkeinfopalstalla. Linkki kirjoitukseen (Lääkeinfo).

Alkuperäisen englanninkielisen tutkimusartikkelimme pdf:n voi ladata tämän linkin alta.

Erkki Kronholm